《甲基化与肿瘤》PPT课件.ppt

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1、甲基化与肿瘤内容提纲DNA甲基化及其与肿瘤的关系组蛋白甲基化及其与肿瘤的关系DNA甲基化概念：DNA甲基化（DNAmethylation)是指在DNA甲基转移酶（DNMTs）的作用下，将一个甲基添加在DNA分子中的碱基上，最常见的是加在胞嘧啶上，由此形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。1、DNA甲基化位点：CpG岛或富含CpG岛的区域2、CpG岛特征：A、CpG岛主要位于基因的启动子区，部分位于基因的第一个外显子区；B、CpG岛甲基化可以直接导致相关基因的表观遗传学沉默。DNA甲基化3、DNA甲基化的生物学意义DNA甲基化直接制约基因的活化状态。在进化和生命体活动中，DNA甲基化的生物学意

2、义在于基因表达的时空调控，以及保护基因组的稳定性。例如，基因在不同时期特异表达，有些基因在发育早期甲基化，发育晚期被诱导去甲基化；管家基因低甲基化；印记基因高甲基化等。4、DNA甲基化抑制基因转录的机制：(1)干扰转录因子对DNA元件的识别和结合(2)序列特异性的甲基化DNA结合蛋白与启动子区甲基化CpG岛结合，募集组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，形成转录抑制复合物，阻止转录因子与启动子区靶序列的结合，从而影响基因的转录。GeneexpressionisaffectedbynearbyDNAsequencescalledpromoters,whichoftenincludeCpGisl

3、ands.WhenMeCP2bindstotheCpGislandinapromoter(bottom),associatedproteinsacttopreventexpressionofthegene.（3）DNA甲基化通过改变染色质结构，抑制基因表达。染色质构型的变化伴随着组蛋白的乙酰化和去乙酰化，以调控基因转录的“开”和“关”。DNA甲基化与肿瘤相关基因的低甲基化抑癌基因的过甲基化肿瘤中重复序列DNA的低甲基化肿瘤中单拷贝基因的低甲基化人类基因组中与癌症相关的低甲基化：肿瘤中重复序列DNA的低甲基化长散在核苷元件（LINE）和Alu等重复序列及某些内源性逆转录病毒元件在多种肿

4、瘤中存在低甲基化现象。LINE-1是人类基因组中最活跃、最丰富的可移动DNA或转座子序列。这些可移动DNA的低甲基化可以引起癌基因转录激活且发生于许多肿瘤中。此外，可移动DNA的低甲基化也能破坏邻近基因的正常表达。例如，LINE-1的突变性插入破坏了大肠癌和乳腺癌中抑癌基因APC和C-MYC的表达，导致肿瘤的发生。肿瘤中单拷贝基因的低甲基化人类肿瘤中发现了一些与肿瘤或增殖有关的基因的甲基化。原癌基因HOX11在一些T细胞型淋巴母细胞白血病中和肿瘤抗原基因MN/CA49在一些肾癌细胞癌中，都已发现有低甲基化现象。在结肠癌、直肠癌中癌基因C-MYCHapa2位点也观察到低甲基化。另外，一

5、些肿瘤标志基因如编码肿瘤特异性的MAGE、LAGE和GAGE的成员及一些印记基因如IGF2、H19等在某些肿瘤中也程现低甲基化状态。总之，两个主要的机制均暗示DNA低甲基化可能导致癌症。第一，它可能改变单基因表达，例如癌基因的过量表达，对癌症直接发挥作用，或者，它可以打断肿瘤抑制基因，破坏体内的抗肿瘤机制。第二，DNA低甲基化可能导致染色体不稳定，增加肿瘤易感性。人类癌症中具有高甲基化CpG岛的基因基因功能定位肿瘤类型结论p16INK4a周期依赖激酶抑制剂9p21多种肿瘤细胞周期入口P14ARFMDM2抑制剂9p21结肠癌、胃癌、肾癌p53下游基因P15LNK4b周期依赖激酶抑制剂9

6、p21白血病细胞周期入口hMLH1DNA错配修复3p21.3结肠癌、子宫内膜癌、胃癌移码突变BRCA1DNA修复、转录17q21乳腺癌、卵巢癌双链打断抑癌基因过甲基化与肿瘤有关1.细胞周期2.P53网络3.激素应答4.细胞因子信号抑癌基因过甲基化与肿瘤发生的机制细胞周期在许多人类的主要肿瘤和细胞系中，细胞循环抑制物p16INK4a均被过甲基化，使癌细胞易脱离衰老并增殖。同样，RB基因和细胞循环抑制物p15INK4b也经常遭遇到异常高甲基化。p53网络人类癌症中，p53是突变频率最高的肿瘤抑制基因；但是，一般的人类原发肿瘤是p53的野生型。另一个使p53失活的方式是通过甲基化调节使肿瘤

7、抑制基因p14ARF沉默，这条途径可使MDM2癌基因蛋白脱离P14ARF抑制，自由引发p53退化。在白血病中，p53的同源基因p73也被过甲基化。激素应答雌激素、孕酮、雄激素和泌乳刺激素受体异常甲基化发生在乳腺和子宫肿瘤中，可能导致这些癌细胞不对此类激素发生应答。表现出视黄酸受体β2和细胞视黄醇结合蛋白Ⅰ的启动子过甲基化的肿瘤可能废止类维生素A的分化作用。细胞因子信号几条细胞因子通路负调控中的发现均暗示细胞因子信号抑制剂（SOCS）家族蛋白的存在，特别是转