卡培他滨作用机制耐药及逆转.ppt

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1、卡培他滨作用机制耐药及逆转首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科卡培他滨的作用机制肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织×3.2×21.4血浆5-FUSchullerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291-297抗肿瘤活性毒性卡培他滨直接提高肿瘤细胞内浓度TPDPDOPRT降解卡培他滨可能的耐药机制---药物外排或DNA修复Epigeneticmechanismsaffectingcancercellche

2、mosensitivity.Chemotherapyagentsareoftenpro-drugs,whichcanbeactivatedorinactivatedbyspecificcellularenzymes.ActivemetabolitespenetratethenucleusandinduceDNAdamage,cellcyclearrestandapoptosis.ABCtransportersmediatedrugefflux,therebyprotectingcancercells.ABCB1,ABCG2,UGT1A1,TP,MGMT,p16and

3、PI3KCGareexamplesofepigeneticallyregulatedgenesinvolvedineachstepofdrugactivity.FrancescoCrea.Epigeneticsandchemoresistanceincolorectalcancer:Anopportunityfortreatmenttailoringandnoveltherapeuticstrategies。2011.DrugResistanceUpdates5-氟尿嘧啶的耐药机制1.酶学异常TS（TYMS基因）、DPD（DPYD基因）、TK、OPRT、UP、UMP

4、K、RNR、TP等；2.基因异常P53、SPARC、Bcl-2家族、Bcl-XL、Mcl-1、MMR（hMutS-α）、E2F家族、BMI-1、hRFI、TNF-δ、MRP等等3.其他NO、ATP合成酶、氧化应激、干扰素耐药---TS酶表达增加·TS酶，由TYMS基因编码，是5-FU的主要作用靶点·TS表达的增加是5-FU最重要的耐药机制，也是潜在的预后和预测因子·表达增加的机制：-TYMS基因扩增-自我反馈调节---TS蛋白可以调节自身的转化效率-受其他基因的影响---p53、E2F-1、AEG-1-TYMS基因的多态性-TYMS基因突变导致TS酶结构发生改变逆转

5、---降低TS酶的表达·降低TS蛋白或TSmRNA的表达水平-HDACI（组蛋白去乙酰化抑制剂）TrichostatinAVorinostatLBH589MS275耐药---DPD酶表达增加·DPD酶，由DPYD基因编码，是5-FU分解代谢的最主要的限速酶·DPD升高使细胞内5-FU迅速降低,从而表现为对5-FU耐药·表达增加的机制：-DPYD基因本身存在CpG岛，CpG岛出现低甲基化-DPYD基因基因多态性逆转---降低DPD酶的表达·DPD酶抑制剂hydroxyureadipyridamolecisplatinallopurinoluridine·DPD酶失活剂

6、Eniluracil(5-ehynylurocil,5-EU,GW776,776C85)·单克隆抗体耐药---TP酶表达降低及逆转·TP，由TYMP基因编码，可以将氟尿嘧啶类前体药物（如卡培他滨）转化为5-FU·TP酶表达降低是卡培他滨耐药的主要机制·表达降低的机制-TYMP基因启动子甲基化-可能与某些细胞因子或生长因子或化疗有关·逆转-去甲基化制剂：5-aza-2’-deoxycytidine耐药---OPRT酶表达降低·OPRT，是5-FU磷酸化的关键酶。·OPRT降低使细胞内5-FU磷酸化减少，从而减弱其活性，表现出对5-FU耐药·表达降低的机制：-OPRT存

7、在多种基因多态性，如638G→C、1050T→A、1336A→G等-表观遗传，CpG岛甲基化？·逆转：尚无研究耐药---UMPK酶表达降低及逆转·UMPK，将ATP转化为UMP，将5-FU转化为5-FUTP，它是5-FU活化过程中一个很重要的时相限制酶。·UMPK降低使细胞内活性5-FUTP减少，表现出对5-FU耐药·表达降低的机制：-UMPK启动子甲基化有关·逆转-去甲基化制剂：5-aza-2’-deoxycytidine其他某些基因如P53基因突变、SPARC低表达、Bcl-2家族过表达，CIMP，NO、氧化应激等等均可引起5-FU耐药，尚有其他可能的逆转措