富勒烯-四氧化三铁纳米复合物磁靶向药物转运系统的制备及应用.pdf

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterPreparationandApplicationofMagneticallyTargetedDrugDeliverySystembasedonFullerene／IronOxidNanocompositesByXiaoyuanYuSupervisor：Prof．ZhenzhongZhangMasterofPharmacySchoolofPharmaceuticalSciencesMay2014原创性声

2、明fIlllllllllllllllllllMIIIllEIlllllllllllllEIIjY2545045本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：余收醐：≯肜年多月7日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位

3、论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：镎蛾日期：≯垆年6月彳日摘要富勒烯(C60)具有独特的结构和特殊的光学性质，在药物转运和肿瘤光动力学治疗方面具有潜在应用价值，但其难溶性极大地限制了在生物医

4、学领域中的应用。本课题研究目的是对富勒烯进行化学修饰，在其表面连接磁性四氧化三铁纳米粒(IONPs)和亲水性基团聚乙二醇2000(PEG2000)，开发出新型磁性水溶性药物转运载体C60一IONP．PEG，并携带小分子光敏剂血卟啉单甲醚(HMME)，构建一个具有良好的磁靶向能力、光疗能力和核磁成像能力的多功能肿瘤靶向给药系统C60．IONP．PEG／HMME。本课题首先构建了基于富勒烯衍生物的药物载体。利用Bingle环加成反应、酯水解反应、水热化学键合反应合成四氧化三铁负载的富勒烯(C60．IONP．COOH)，

5、利用聚乙二醇2000(PEG(2000)-NH2)的氨基与该富勒烯衍生物的羧基加成，制备出磁性的C60载体系统C60．IONP．PEG。使用傅里叶变换红外光谱验证该载体系统制备是否成功，使用透射电子显微镜、激光纳米粒度分析仪等进行形态表征，使用振动样品磁测量仪来检测磁性，使用热重分析仪测定该系统中PEG的含量，使用3T核磁共振扫描仪考察该系统核磁成像能力。结果表明该磁性载体系统制备成功，C60．IONP．PEG具有高度的水溶性、明显的超顺磁性和显著的核磁成像能力，并且具有合适的粒径和电位，可作为优良的磁靶向药物转运

6、载体。在磁靶向纳米制剂的制备中，以小分子光敏剂HMME为模型药物，通过单因素实验考察HMME与载体材料的投料比、超声时间、探超功率等因素对制剂载药量的影响，确定了拟构建肿瘤靶向给药系统C60一IONP．PEG／HMME的最佳处方工艺。使用透射电子显微镜、激光纳米粒度分析仪和紫外全波长扫描仪对该系统进行表征，．结果表明C60．IONP．PEG能够高效负载HMME(载药率～125．3％)，构建的给药系统具有良好的稳定性和大小均一的粒径，能够缓释药物，可持续释放药物达120小时。在体外抗肿瘤活性评价中，选用鼠源黑色素瘤(

7、B16．FIO)细胞作为研究对象，对HMME和C60协同增强光动力学治疗肿瘤的作用进行了研究，结果表明空白载体C60．IONP．PEG对B16-F10细胞无明显毒性，但在532nm激光照射摘要下能够高效产生活性氧，可作为光敏剂应用于光动力学治疗中。此外，532nm激光照射后，C60．IONP．PEG／HMME体系中的C60和HMME均高效产生活性氧，协同增强光疗作用，共同杀伤肿瘤细胞，且具有浓度和光照强度依赖性。实验结果还表明C60一IONP．PEG／HMME具有良好的磁靶向性，对磁场区域肿瘤细胞抑制增殖作用强。细

8、胞内的T2场核磁信号强度随C60．IONP．PEG浓度的增加而减弱，其核磁成像的图像呈现明显的黑化效应。在体内光疗活性评价中，以接种B16．F10细胞的C57小鼠为模型动物，分别考察了C60．IONP．PEG／HMME、C60．IONP．PEG、HMME在光照和不光照条件下对小鼠黑色素瘤抑制作用，结果表明C60．IONP．PEG／HMME在磁场作用下可滞留于