肺间质纤维基质重建及肺纤维化探究进展.doc

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1、肺间质纤维基质重建及肺纤维化探究进展【摘要】肺纤维化(Pulmonaryfibrosis,PF)是多种原因引起的以成纤维细胞(Fibroblast,Fb)增殖、MMPs/TIMPS系统平衡被破坏，大量细胞外基质(Extracellularmatrix,ECM)聚集为特征的疾病。它是许多慢性肺疾病的结局,其病理特点是长期慢性肺部炎症及肺泡持续性损伤，ECM反复破坏、修复、重构和胶原过度沉积。肺纤维化的发生是一个复杂的过程，在间质增生、肺纤维化阶段，机体抗损伤性修复也在进行之中，主要表现为基质重建。目前，预防和逆转肺间质纤维化，以控制肺组织的重构，己成为国内外的研究热点。本文以肺间质纤维基

2、质重塑与肺纤维化的研究进展作一综述。【关键词】肺纤维化；基质重建作者单位：421001湖南省衡阳南华大学附属第二医院Kogan等［1］研究了IPF的肺组织重建机制。发现肺组织重构与肺纤维化的发生是一个复杂的过程，参与的因素较多，如细胞因子，细胞间基质的改变，纤维细胞的增殖等。肺纤维化阶段主要表现为基质重建即肺成纤维细胞异常增殖，ECM的过度沉积。由肺纤维化的早期损伤降解阶段发展而来。现阶段肺间质纤维基质重建以成纤维细胞、胶原、MMP/TIMP.TGF-B的作用最受人们重视。1成纤维细胞与基质重建和肺纤维化的关系肺成纤维细胞(fibro-blast,LF)是肺纤维化发展过程中合成和分泌细

3、胞外基质(Extracellularmedium,ECM)的主要效应细胞。其过度增生及合成胶原增多为纤维化期的主要特征。LF在肺纤维化过程中有着重要的作用。LF几乎能合成全部有ECM降解活性的基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)o新的观点认为，在IPF的发病最初就有成纤维细胞灶的形成，伴或不伴间质性炎症，最终形成肺纤维化［2］。成纤维细胞灶主要由成肌纤维细胞(Myofibroblasts)构成，后者是肺纤维化发病和进展过程中细胞外基质的主要来源，兼具成纤维细胞和平滑肌细胞的性质。各种原因通过不同的方式和途径作用于肺成肌纤维细胞，形成肺纤维化。LF主要是通过自身的异常转型增

4、殖形成肺的成纤维灶和大量分泌ECM,介导ECM的大量沉积并逐渐取代正常的肺细胞组织，引起肺部结构的异常重塑。肺纤维化过程中，众多细胞因子对FB的增殖转型起着重要的调控作用。其中TGF-P1是促进成纤维细胞(myofibroblast,MB)激活向肌成纤维细胞转化的关键因子［3］oSmads通路是成纤维细胞-肌成纤维细胞的转化的主要通路。在多种细胞因子及自身还可以通过作用于一些其他的细胞或刺激自身共同作用下，LF转型分化为MB,大量分泌ECM,同时由于MMPs/TIMPS系统平衡被破坏，导致ECM异常聚集。成纤维细胞和肌成纤维细胞合成并且释放大量各型胶原。如肺内Fb合成IV型胶原可能是通

5、过TGF-31/Smad依赖的信号途径实现的［4］o并通过下调MMPs(Matrixmetalloproteinase,MMPs)和上调组织金属蛋白酶抑制物(Tissueinhibitorofmetalloproteinases,TIMPs)抑制胶原降解。IV型胶原的反复产生和降解在肺纤维化启动过程中发挥重要的作用［5］。2TGF-B与基质重建和肺纤维化关系2.1TGF-B与肺纤维化4在TGF-B家族中参与纤维化的主要是TGF-01oTGF-B1是目前已知的对胶原合成最直接和有效的刺激剂，被认为是致纤维化的关键性细胞因子［6］o肺内高浓度TGF-B1会导致肺组织细胞外基质沉积显著增加［

6、7］。而其从细胞膜到细胞核的细胞内信号转导是由Smad蛋白所介导的。TGF-31致肺纤维化机制主要包括：①大量资料证明TGF-Bl/smad3途径导致纤维化，给予smad3敲除的大鼠注射活性TGF-B1因子，由于阻碍了TGF-B1诱导基质基因、组织蛋白酶抑制剂(TIMP-1)的表达，从而阻碍基质积聚，不会促进瘢痕形成和纤维化发生［7］。反之，未敲除smad3的大鼠出现明显肺纤维化。Smad3在炎症向慢性纤维化进展中发挥了重要作用［12］，在炎症的早期阶段和修复阶段是下调的，而在胶原表达阶段是上调的。②在啮齿动物的实验模型中TGF-B1的过分表达可以导致蛋白酶抑制因子，例如金属蛋白酶组织

7、抑制剂(TIMPs)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的调节，最终导致基质的异常积聚和纤维形成。③TGF-B1对ECM生成和沉积有强有力的调节作用，它能调节平滑肌细胞增殖、诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞从而产生ECM,并且能够刺激肺成纤维细胞有丝分裂及ECM的合成和沉积，调节细胞黏附和细胞之间的相互作用，而ECM对细胞的增殖和分化也具有控制作用，并且TGF-B1可能是通过ECM实现其对细胞的双向调节。因此,TGF-B1可增强胶原合成、促