软膏类外用药物改变处方的一般考虑.doc

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1、软膏类外用药物改变处方的一般考虑审评三部     吕东摘要：最近皮肤科改变处方的补充申请较为多见，其中一类较有代表性的是软膏基质的改变。由于前期研究不足，时常会导致多次补充资料的现象出现。为了更好地提高研发和评价效率，本文对于此种基质改变的情况提出一些研究中应关注的方面。关键词：软膏 处方 油脂性基质 水溶性基质   为了有效地延长一个药品的生命周期，研发者常常结合临床反馈，对其处方工艺等不断进行改进，以提升产品质量，更好地满足临床应用的需要，因此各个适应症药物上市后的补充申请很常见。近一段时间来，皮肤适应症项目小组发现针对软膏剂基质的补充申请时常出现，例如申请人常因为患者在使用油脂

2、性软膏时感觉比较油腻、不舒服，为此改变处方为水溶性基质。然而，由于申请人在提交相应资料时考虑不周全，通常仅对三批新基质产品参照原质量标准进行检验并获得合格结果后就认为基质的变更是合理的，缺少对于基质改变后是否会引起产品质量可控性、安全有效性方面变化的全面研究资料，以至评价受限，造成一次甚至多次补充资料的现象，增加了研发成本，降低了评价效率。本文通过对几个此类补充申请品种的审评，对其中可能涉及到的问题进行较为系统的分析，并提出一些可行的研究解决途径，希望提升对此类变更的整体认识。需要说明的是，本文所涉及的仅为局部用药局部起效制剂，而局部用药全身起效的制剂变更处方存在的影响因素更多，本文

3、暂不涉及。一、基质分析   中国药典2000年版规定，软膏剂系指药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质。用乳剂型基质制成的软膏剂亦称乳膏剂。而中国药典2005年版对此进一步进行了区分，将乳剂型基质（也称乳状液基质，包括水包油型和油包水型）软膏定义为乳膏剂，与软膏剂相区分；而软膏剂仅包括油脂性或水溶性基质软膏。由于两者仅为基质不同，故本文为便于讨论，将乳膏剂和软膏剂重新划分在一起作为广义上的软膏进行整体分析（实质包含剂型变更和处方变更），因此，本品讨论的基质为油脂性、水溶性和乳剂型基质三种。   油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水

4、性物质，常用的有凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂等。此类基质涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用。   水溶性基质是指由天然或合成的水溶性高分子物质所组成的基质，目前常见的为聚乙二醇系列，以其不同分子量配合而成。此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，较耐高温。但由于其较强的吸水性，用于皮肤有刺激感，且易导致皮肤干燥。   乳剂型基质是指将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体的基质，常分为水包油型和油包水型。水包油型乳化剂有钠皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸（酯）钠类和聚山梨酯类；

5、油包水型乳化剂有钙皂、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇类。乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。该类基质特别是水包油型基质中药物的释放和透皮吸收较快。由于基质水分的存在，制剂易涂布，但也易失水。同时水包油型制剂不适于分泌物较多的皮肤病如湿疹等。   由以上可以看出，三种基质各有其应用特性，显然不能在没有任何研究的前提下进行简单替换。在进行基质变更研究时，应结合如下关键点判断变更的可行性。二、基质变更关注点   1、基质变更与皮肤特性   三种类型的基质互变是否合理，与皮肤两个方面的特性紧密相关。   1.1基质与皮肤表面特性   无论何种基质，通常对其的要

6、求是应均匀、细腻，具有适当的粘稠度，涂于皮肤上应无刺激性。因此，在进行基质变更的处方筛选时，必须要选取合适的考察指标：首先是熔点与熔程考察，判断半固体基质的热敏性，即基质是否能够遇热熔化而流动，同时在温度为体温以下时保持半固体状态；其次是粘度和流变性考察，通过调整处方获得合适粘度的新基质，确保软膏剂在皮肤上具有较好的涂展性和附着性，能在较长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位皮肤。第三是酸碱度考察，新的基质酸碱度通常应为中性，以避免酸碱度不适引起皮肤刺激。第四是动物的局部刺激性和过敏性考察。除酸碱度外，基质本身的成份还可能引起皮肤的红肿、疼痛或者过敏反应。因此，需要对拟选取的基质进行相应

7、的动物试验，观察该基质是否具有一定的皮肤外用安全性。   由此可见，在选取新基质时，需要对很多项目加以考察。而由于历史原因，目前多数上市的皮肤外用制剂标准较为简单，检查项不完善，无法形成系统的产品质量控制，因此简单按照已有标准进行检验后并不能判断出拟选取的基质与皮肤表面特性是否吻合，应结合皮肤表面特性选取合适指标进行新基质筛选。同时，筛选工作可结合原基质产品进行对比研究，判断两者是否有等同性。   1.2基质与皮肤结构特性   皮肤分为表皮和真皮两部分，厚