重离子辐射神经损伤的旁效应研究.pdf

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1、重离子辐射神经损伤的旁效应研究雷润宏2015年12月中图分类号：Q691.5UDC分类号：577重离子辐射神经损伤的旁效应研究作者姓名雷润宏学院名称生命学院指导教师邓玉林教授答辩委员会主席李莹辉研究员申请学位工学博士学科专业生物化工学位授予单位北京理工大学论文答辩日期2015年12月NeuralSystemLocalized-HeavyIonRadiationInducedBystanderEffectsCandidateName：RunhongLeiSchoolorDepartment:Schoolof

2、LifeFacultyMentor:Prof.YulinDengChair,ThesisCommittee：Prof.YinghuiLiDegreeApplied:DoctorofPhilosophyMajor：BiochemicalEngineeringDegreeby:BeijingInstituteofTechnologyTheDateofDefence：December，2015研究成果声明本人郑重声明：所提交的学位论文是我本人在指导教师的指导下进行的研究工作获得的研究成果。尽我所知，文中除特别标

3、注和致谢的地方外，学位论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京理工大学或其它教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的合作者对此研究工作所做的任何贡献均已在学位论文中作了明确的说明并表示了谢意。特此申明。签名：日期：北京理工大学博士学位论文摘要随着载人空间站作为国家重大科技专项被批准，载人登月和火星探测等国家重大科技专项也进入了论证或等待批准阶段。这些国家重大科技工程的论证和批准，既为空间生命科学研究提供了前所未有的机遇，也提出了长期载人航天飞行的安全性问题。从近地轨道向其

4、他星体的不断探索，使得人类在空间特殊环境中暴露的时间超过六个月。这种长期暴露对宇航员自身造成的影响，是由空间环境多种因素（辐射、微重力、狭小空间等）联合作用造成的，然而电离辐射，特别是重离子辐射，因其具有累积生物效应，造成在六个月以上的飞行期间，宇航员大约三分之一的DNA将直接被电离辐射击中；此外，重离子辐射不仅能直接造成靶器官的损伤，而且还能引发旁效应，对非靶器官造成影响。而当前关于空间重离子辐射生物学效应的研究，主要以相对较低剂量（<4Gy）、全身辐射、短期（<7天）和重叠效应为主要特点，造成在多器官

5、损伤情况下，难以对辐射损伤的级联反应调控及响应次序进行阐释。因此，研究局部器官辐射损伤，特别是脑局部空间重离子辐射损伤后的直接效应及其旁效应，有助于明确空间重离子全身辐射损伤的潜在机制，进而为辐射防护策略的制定提供依据。针对空间重离子辐射研究中对长期效应，包括中枢神经系统损伤及其旁效应研究126+的不足，本课题从如下五个方面进行了研究。第一，以C为离子源，建立了脑局部重离子辐射损伤动物模型，并对中枢神经系统的长时程（辐射后1个月，2个月，3个月）损伤效应进行评估。第二，对中枢神经系统辐射损伤引起的胸腺、脾

6、脏和外周血中的长时程旁效应进行了系统研究。第三，全面评估了中枢神经系统损伤引起的在其他外周器官，包括心肌、肺脏、肝脏、气管、肾脏、胃和主动脉中的长时程旁效应。第四，在细胞模型上研究了重离子辐射后神经元和神经胶质细胞对免疫细胞旁效应的介导作用。第五，在细胞模型上研究了神经胶质细胞在重离子辐射条件下辐射耐受性的机制。通过上述研究，获得如下结果。首先建立了脑局部重离子辐射损伤的动物模型，并发现中枢神经系统出现神经元萎缩及细胞凋亡。选用Wistar大鼠（体重180g±10g），在中国科学院近代物理研究所兰州重离子

7、加速器平台癌症治疗终端进行辐射暴126+露；选用高能C离子束为离子源，能量为165MeV/u，传能线密度为30KeV/μm，辐射剂量率为0.3~0.5Gy/min，坪区辐射吸收总剂量为15Gy；大鼠脑的射线暴露区域I北京理工大学博士学位论文为眼球后缘至枕骨前缘，射线以垂直方式进入暴露区域。脑局部重离子辐射对中枢神经系统的长时程效应中，病理检测发现区域性神经元萎缩，主要在顶叶皮层和枕叶皮层；全脑TUNEL染色发现，从辐射后第一个月到第三个月，均有广泛分布的特征性凋亡细胞。第二，脑局部重离子辐射使大鼠外周免疫

8、器官（胸腺、脾脏）及外周血细胞发生显著改变。首先对于胸腺，与对照组相比，萎缩进程加快，胸腺皮质变薄，TUNEL阳性胸腺细胞数量明显增多，且随辐射后时间延长，数量增加；胸腺内氧化应激水平发生紊乱；T细胞分化异常，相关基因c-kit、Rag1、Sca1等在转录水平上发生下调，+而CD8T细胞比例明显增加；胸腺微环境发生改变，表现为糖皮质激素（GC）及其受体（GR）依赖的细胞凋亡通路的激活，以及胸腺分泌炎症因子的功能紊乱；胸腺+中C