促炎性细胞因子IL.doc

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1、促炎性细胞因子IL======================================================================1995年Okamura等从内毒素休克的裸鼠肝细胞中分离并克隆出一种能诱导产生IFN-γ的促炎性细胞因子，并将其命名为IFN-γ诱导因子（interferongammainducingfactor，IGIF）。1996年Ushio等［1］首先克隆了人类IGIF的cDNA，进一步研究发现IGIF不仅能诱导产生IFN-γ，而且还有其他多种生物学功能，遂将这一种新发现的促炎性细胞因子重新命名为白细胞介素18（interleukin-

2、18，IL-18）。      1 IL-18的生物学结构      人类IL-18的前体蛋白含有193个氨基酸，分子量约为24kD。1997年Gu等［2］研究发现IL-18前体蛋白中含有一个与IL-1β结构相似的特征性序列。该序列通过IL-1β转化酶（ICE）可切割成为活性IL-18，其含有157个氨基酸，分子量为18.3kD。Gu等将这一研究成果公布于当年的《SCIENCE》杂志上。      2 IL-18的多种生物学功能及其作用机制      如今，深入的系列研究已经证实IL-18是一种复杂的多功能细胞因子。IL-18不仅能促进T细胞和NK细胞产生IFN-γ、IL-2和GM-C

3、SF等细胞因子，并能增强Th1细胞和NK细胞表达Fas配体，从而介导细胞毒作用，而且它还能促进Th1细胞的发育。过去认为IL-18不能活化Th2细胞［3］，但2001年Nakanishi等［4］研究提示IL-18也可增强Th2细胞因子的产生并促进IgE的合成。另外，IL-18还可能通过激活AP1（activatorprotein-1）、信号转导和转录活化因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）、NFAT（nuclearfactorofactivatedTcells）等发挥其多元化的细胞功能。对不同种类的细胞，IL-18激活

4、的核因子种类及其活性程度可能有所不同［5］。Morel等［6］研究表明，IL-18作为一种促炎性细胞因子，本身能诱导表达IL-18受体（IL-18R）的细胞产生CXC和CC型化学趋化因子，引起巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞释放IL-18。IL-18的细胞来源有巨噬细胞、树突状细胞、星形胶质细胞、成骨细胞、表皮角质细胞、肠道和呼吸道的上皮细胞。      IL-18似乎对机体的免疫反应具有双向调节作用。在不同环境的免疫反应中，IL-18可以有不同的作用。IL-18一方面能抑制破骨细胞的形成，降低人类IL-10的产生，从而参与抗感染（如利什曼原虫、疟疾和病毒感染）、抗肿瘤和抗超敏反应等。另

5、一方面，它又能刺激单核细胞HIV-1的复制，参与变态反应，与组织炎症性损伤及非肥胖型糖尿病等自身免疫性疾病有关。IL-18的多种生物学功能是通过与细胞表面的IL-18R的作用实现的。已知的IL-18R有下列3种：（1）IL-18Rα：是曾被称为孤儿受体的IL-1Rrp（IL-1receptorrelatedprotein）［7］，为IL-18的主要结合亚基。（2）IL-18Rβ：又称辅助蛋白样蛋白（accessoryproteinlike，AcPL），是不直接与IL-18结合的信号链。（3）IL-18BP则是一种能与IL-18以高亲和力特异性结合而拮抗IL-18功能的诱惑受体（de

6、coyreceptor），它就像存在于细胞外的可溶性IL-18Rα。IL-18与IL-18Rα结合后，诱导核转录因子NF-κB的活化，其信号转导途径与IL-1信号转导途径相似［8］。IL-12能诱导IL-18R的表达［9］，并与IL-18有协同作用。      3 IL-18与肠疾病关系的研究进展      Takeuchi等［10］检测了不同年龄段健康小鼠的肠、脾、胸腺、肾和肝脏中IL-18的含量，结果成年小鼠肠道含量最高。IL-18存在于从胎鼠到成年鼠的肠上皮细胞胞浆中，可能在新生儿发育到成熟过程中黏膜免疫发生上起重要作用。      3.1 IL-18与炎症性肠病的关系 炎症性肠

7、病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。二者均为胃肠道受累的慢性炎症性疾病，伴有细胞免疫的异常，CD以Th1细胞因子增多为主，IL-18具有促进Th1细胞克隆发展的作用。那么，IL-18与IBD到底有哪些联系呢？      Monteleone等［11］研究发现，CD或UC均有活化的ICE（interleukinconvertingenzyme）亚单位P20的表达，而在非IBD对照组的结肠黏膜中只有ICE前体P45。这符合IL-