对眼用制剂灭菌工艺的思考.doc

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1、栏目标题作者部门正文内容化药药物评价>>化药质量控制对眼用制剂灭菌丁艺的思考宁黎丽审评三部宁黎丽摘要：眼川制剂作为直接川于眼部、发挥治疗作川的制剂，其质量、安全性方面的要求不同于其他外用制剂，2005版屮国药典二部附录屮规定各类眼用制剂均应为无菌制剂。本文对眼用制剂重要制备工艺——灭菌工艺的必要性、重要性进行了介绍，并对目前申报资料屮存在的一些问题进行了探讨。关键词：眼用制剂、无菌制剂、灭菌工艺眼睛作为人体重要的感觉器官，对人们的生活、学习、工作担负着重要的作用；眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂，其质量

2、、安全性方面的要求不同于其他外用制剂；2005版屮国药典二部附录中明确规定各类眼用制剂均应为无菌制剂。因此眼用制剂的灭菌工艺是关系到药品质量、保证患者丿IJ药安全的重要工艺步骤乙一。木文对加强眼川制剂灭菌丁•艺的必要性和重要性、眼川制剂申报资料屮灭菌T艺存在的一些问题进行了分析和探讨。建议注册屮请人在眼用制剂药学研究过程中加强灭菌工艺的研究，共同提高眼用制剂的质量和安全性。一、加强眼用制剂灭菌工艺研究的必要性和重要性眼用制剂由于其特殊的给药部位，目前对其质量、安全性要求不同于一般的外用制剂，己逐渐向注射剂的质量、

3、安全性要求方向发展，其中无菌安全是眼用制剂重要的质量、安全性要求2005版中国药典二部附录通则屮将眼用制剂分为三大类，即液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶剂）、眼川半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等；并在对各类眼用制剂定义时明确指出：各类眼用制剂均应为无菌制剂。无疑这一规定明确了眼用制剂是按照无菌工艺生产的，且终产品应为无菌产品，因此加强眼用制剂的无菌要求和灭菌工艺是必要的，同时也是可行的。2006年5月美国食品药物管理局发表声明：生产隐形眼镜的M士伦公司

4、U决定，在全球市场上永久停止销伟可能引发镰刀菌角膜感染的润明水凝护理液。此后，相继在国内隐形眼睛护理液的市场抽检屮，多家品牌的护理液产品被监管部门检杳出霉菌超标。2006年底，全球著名隐形眼镜护理产品公司眼力健也卷入新一轮“细菌风波”；美国食品药品管理局（FDA）与美国眼力健公司（AMO）联合发岀声明，宣布全球范围内召冋眼力健公司的全能水润隐形眼镜多功能护理液，其中屮国涉及门款。FDA表示，此次召冋事件的原因是在口木销伟的隐形眼镜护理液中发现了细菌；美国眼力健公司最终追杳到问题出于中国生产基地四条流水线中的两条。

5、以上这些眼用护理液发生的一系列染菌事件，也给我们敲响了警钟；保证眼用制剂达到无菌要求，确保患者用药安全，是注册申请人和药品审评部门都必须高度关注的问题。尽管目前眼川制剂都采丿IJ无菌（或微生物限度）检查，来做为灭菌制剂质量控制的一个重要指标；但无菌（或微生物限度）检查是抽样检杳，而微生物污染属非均匀污染，由于抽样的概率问题，无菌检杏结果不能完全反映出样品的被污染情况。因此，保证无菌制剂的无菌不能完全依靠终产品的无菌（或微生物限度）检查结果，而是取决于生产过程中采川合理的灭菌T艺和良好的无菌保证体系。二、眼用制剂申

6、报资料屮灭菌丁艺存在的一些问题及建议日前，眼用制剂申报资料屮制备工艺叙述通常过于简单；从提供的资料中有的不能明确采用何种方法进行灭菌；有的无法判断灭菌方法是否合理。例如，部分资料屮过滤灭菌方法屮未明滤膜的规格，有的热压灭菌方法屮未说明灭菌的温度和灭菌时间等。部分眼川制剂的灭菌方法不合理，不能保证制剂无菌性。下面以眼用制剂屮常见的滴眼剂为例，对火菌工艺过程屮存在的问题进行分析。1、——配制的药液采用0.45um的微孔滤膜（或G3垂融玻璃漏斗）过滤，无菌灌装至滴眼剂瓶中，包装得成品。——配制的药液采用流通蒸气灭菌30

7、分钟，无菌灌装至滴眼剂瓶屮..…火菌丁•艺中采用0.45um滤膜（或G3垂融玻璃漏斗）过滤只能保证澄明度合格，不能保证无菌，即便采川无菌灌装，是否达到无菌保证水平(SAL,sterilityassurancelevel)不能保证，应采用“百级环境屮用OQum的微孔滤膜过滤药液，检测合格后，在百级环境屮灌装，包装得成品”。灭菌工艺采用流通蒸气灭菌30分钟不能保证样品无菌；应按照药典灭菌方法屮湿热灭菌法所要求的条件，保证无菌保证水平不得高于10—6。2、——配制的药液采用0.22um滤膜过滤，局部万级区灌装至滴眼剂瓶

8、屮，包装得成品。采用0.22um滤膜过滤可以保证滤液无菌，但灌装区域也应符合无菌灌装的GMP要求，应在局部百级条件下进行灌装。有的申报资料屮未给出明确的灌装区条件，无法判断灭菌工艺的条件是否合理3、用G3垂融玻璃漏斗过滤，检杳澄明度，灌封于塑料滴眼剂瓶屮；流通蒸气灭菌30分钟。无菌工艺屮采用G3垂融玻璃漏斗过滤和流通蒸气灭菌30分钟均不能保证样品无菌；同时,滴眼液的包装采