白介素-11衍生物临床研究进展.ppt

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1、注射用重组人白介素-11衍生物（百杰依）产品介绍AdvancesofRecombinantHumanInterleukin-11(I)forinjection百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药目录IL-11应用史产品简介百杰依结构作用机理临床前研究百杰依特点I期临床研究II期临床研究III期临床研究产品简介临床研究百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药血小板减少症的治疗大剂量化疗及其他原因血小板减少症出血、死亡输注血小板或全血降低化疗剂量推迟化疗时间增加感染血源性疾病的机会增加癌细胞生长或扩散传统方法及时准确使用重组人白介素-11衍生物缩短血小板

2、降低的时间，减少血小板降低的幅度确保化疗按时进行新选择百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药rhIL-11认识及应用史1990年PaulS.R.发现白介素-11(Interleukin-11)1991年IL-11在美国基因克隆成功，并转入大肠杆菌成功表达1992年12月在美国进入Ⅰ期临床研究1993年12月进入Ⅱ期临床研究1995年11月进入Ⅲ期临床研究1997年美国GI(GeneticsInstitute)公司白介素-11（Neumega）获得在美国上市。截止目前，美国FDA批准的唯一升高血小板的药物1999年百杰依立项，并列入国家”863”重大科技专项2

3、000年进入临床研究,2005年12月完成临床研究2008年中国上市百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药白介素-11分子结构白介素-11：从灵长类动物骨髓基质细胞中发现的血小板生成因子人体内的白介素-11由原始骨髓基质细胞系产生。白介素-11的结构特征：由4个α螺旋结构组成，对热稳定，但在酸性条件下易被水解灭活。百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药百杰依结构特点项目人白介素-11重组人白介素-11百杰依（重组人白介素-11衍生物）来源骨髓基质细胞产生基因重组基因重组氨基酸数178177169结构情况人IL-11的cDNA编码199个氨基酸组成的前

4、肽，其中含21个氨基酸残基组成疏水性信号序列。由4个α螺旋结构组成，对热稳定，但在酸性条件下易被水解灭活。与人ＩＬ-11比较，仅N端缺失第一个脯氨酸。与人白介素-11比较：N端缺失9个氨基酸；将第10位氨基酸突变为丙氨酸。分子量19144D19000D18178D表达系统——Thioredoxin用EK酶切GST用凝血酶切百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药作用机理诱导增殖分化刺激成熟分化增殖分化刺激多能造血干细胞髓系干细胞巨核祖细胞巨核细胞血小板百杰依（重组人白介素-11衍生物）血小板计数增加改善造血微循环促进血小板生成百杰依—升血小板更快、用药更安全的

5、国家一类新药体外生物学药效试验－小鼠结果结论可促进骨髓巨核系细胞的集落的形成，同时对较早期的髓系祖细胞和红细胞系祖细胞的分化与增殖也有一定的作用百杰依刺激CFU-Mix,CFU-MEG,CFU-GM和BFU-E集落形成百杰依强于对照药物Neumega百杰依50、100、200、400ug/kg四个剂量组可治疗小鼠因5-FU化疗引起的血小板减少症百杰依能促进小鼠血小板减少症的恢复百杰依50、100ug/kg两个剂量组可治疗猕猴因卡铂化疗引起的血小板减少症…百杰依可明显提高注射卡铂猕猴血小板计数的最低值和缩短血小板减少症的持续时间药效试验－猕猴百杰依临床前研究-药效学药

6、效学实验表明，百杰依疗效确切，部分效应指标可强于国外同类产品百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药小鼠分别一次尾静脉或皮下注射百杰依25mg/kg（人临床用量最大剂量的500倍（体重比）或41倍（体表面积））和37.50mg/kg（人临床用量（50μg/kg）的750倍（体重比）或61倍（体表面积）即刻毒性反应主要表现为活动减少、眼睑下垂、其后卧笼不动，2小时后恢复活动各组动物均未发生死亡急性毒性实验猕猴皮下注射百杰依长毒研究:皮下给药给药60天，100μg/kg/d组无明显毒副作用；300μg/kg/d组对动物的食欲、体重有一定影响，ALP、BUN、BI、

7、Fe指标有所升高，表明该剂量有一定毒性；1000ukd组还可观察到心电图变化，为明显中毒剂量。大鼠皮下注射rhIL-11衍生物长毒研究:皮下给药45天.150μg/kg/d为安全剂量;450ukd可出现轻度毒性；1350μg/kg/d能使动物产生明显毒性反应，故为该药的中毒剂量各组指标的变化在停药后可恢复正常长期毒性实验百杰依临床前研究-毒理学百杰依临床剂量范围内，安全性可靠百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药临床试验-（药代动力学）试验结论百杰依两种剂量的主要药代动力学参数分别为Tmax为（1.76±0.80）和（2.49±1.20）h；Cmax为（