北京大学人民医院 许俊堂 华法林的正确使用.doc

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1、北京大学人民医院许俊堂写在课前的话华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。但任何事物都是双刃剑，华法林亦是如此，只有合理应用才能达到最好的疗效。本课程将详细的介绍华法林的作用机制、药代动力学与药效学、监测指标PT/INR的测定及其剂量调整，使大家对这种口服抗凝药有更加全面的认识。一、概述（一）华法林的效果和安全性华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。华法林是一种非常好的药物，抗凝效果好，但其安全性一直是大家关心的问题。

2、华法林用好十分安全，根据国际大规模临床实验的结果，华法林用好，其安全性和阿司匹林无明确的统计学差别，甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。但若华法林用不好，不但效果可能不好，而且安全性也会出问题，会导致严重出血，甚至导致病人的死亡。华法林价格便宜，用药价效比非常高。（二）华法林主要缺陷华法林效果非常好，安全性可以接受，但此药物也有缺陷。1、药代动力学方法：不同的人口服相同剂量的华法林，达到的抗凝效果并不一样，而且在同一个体，在不同的时间阶段，也会发生很大的变化。2、药效学：由于上述药效动力学方法的特点，造成华法林的药效学方面也

3、随时发生波动。3、起效慢：华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达到有效的抗拴水平。4、监测：华法林的使用必须监测国际标准化比值，较麻烦。5、安全性：华法林用不好会带来安全性的担忧。（三）华法林作为对照药存在的问题华法林现已成为各种抗凝药物，尤其是新研发的口服抗凝药物的标准对照药。华法林本身效果非常好，用好了安全性可以接受。但现在很多时候，因为医生不会用或患者的担忧药的依从性，存在很大的问题。在抗凝的临床实验过程中，这些问题都应得到充分认识。另外华法林作为对照药，必须要调节好药物的剂量。药物的剂量调节即根据国际标准化比值。若在

4、临床实验中，华法林用药在大部分时间之内R2没有达到临床实验所要求的水平，或超过此水平，就会造成华法林血栓事件或出血事件的增加，造成患者退出试验或提前终止试验的增加，影响了对新药临床试验过程的判断。二、华法林的作用机制华法林主要作用于凝血瀑布反应中外源性凝血系统，作用于从组织因子Ⅶ因子复合物开始的凝血瀑布反应始动和以后的几个阶段，即影响凝血瀑布反应中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性。肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无活性，即此时只有抗原性，没有活性。凝血因子必须在肝脏经过羧化过程才能获得抗拴的活性。羧化过程需要还原型维生素K的参

5、与，华法林抗凝的机制就在于抑制维生素K的还原过程，抑制维生素K还原过程中的酶的活性，使得维生素K不能由氧化阶段变成还原的形式，影响肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化过程，使得这些凝血因子停留在有抗原无活性的阶段。左图所示为肝脏凝血因子的合成和华法林的作用机制。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成后，同时肝脏还合成蛋白C和蛋白S，即抗凝的因子。凝血因子和抗凝因子的共同方面就在于都需要羧化过程，使得它们活化，否则二者只有抗原无活性。还原型维生素K是羧化过程所必须的辅助因子。在天然状态下维生素K都是以氧化形式存在，口服的维生素K或是其他形式的维

6、生素也均为氧化形式。氧化形式在体内需要经过环氧化物还原酶把它变化还原形式，还原形式的维生素K才能够参与主肝脏合成的凝血引资和抗凝引资的羧化和活性过程。华法林的作用就在于抑制环氧化物还原酶，抑制了酶以后，维生素K就不能够被还原，不能参与凝血引资的羧化过程，起到抗凝的作用。三、华法林的药效学和药代动力学（一）华法林的药代动力学华法林口服吸收非常好，生物利用度非常高，药物的绩效反应好，在健康个体口服90分钟后血药浓度可达到高峰；半衰期，消旋体的半衰期为36～42小时，在血浆中几乎百分之百与血浆蛋白结合。胎儿的血药浓度跟母体接近，

7、因此孕妇若口服华法林，胎儿血液中华法林浓度跟母体接近，这一点在抗凝的过程中，对于孕妇要充分考虑。但人的乳汁中没有发现华法林的存在，因此哺乳期的妇女口服华法林，对新生儿无影响。（二）华法林的剂效反应华法林的剂量反应关系变异非常大，受许多因素影响，因此临床上要对华法林进行监测。影响包括个体间的不同，也包括同一个体的变化；华法林的药代动力学，也就是华法林的吸收、代谢、排泄方面不同，抗凝效果也会有不同；技术因素也有影响，例如检测实验室的指标，也会影响华法林的监测。（三）华法林的代谢酶现在口服的华法林是一种外消旋的混合物，为异构体，

8、包括R和S。华法林主要经过肝脏的P450系统进行代谢，S异构体主要经细胞色素酶的2C9来代谢，R异构体主要经过细胞色素酶的1A2和3A4进行代谢。酶清除的半衰期，外消旋混合物是37±15小时，R异构体是43±14小时，S异构体是32±12小时。（四）华法林的代谢华法林几乎完全通过肝脏进行代谢，代谢产物的