抗肿瘤药物的ii期临床试验--靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍.doc

《抗肿瘤药物的ii期临床试验--靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、抗肿瘤药物的II期临床试验…•靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍审评五部陈晓媛摘要：抗肿瘤药物的II期临床试验主要H的绘在预先确定的某个患者群体中探索药物的临床活性或生物学活性，提供令人信服的证据，以吸引来自备方面的对III期试验的投入。分了靶向药物的开发对传统的抗肿瘤药•物早期临床研究设计提出了挑战，许多新的研究策略有助于及早筛选出有效药物进入大样木的III期临床试验。木文概括介绍了II期临床试验设计屮的基本要点包括药物的选择、剂量的选择、研究人群的选择、评价终点的选择等，以及对于分了靶向药物与这些要点有关的特殊考虑。同时也介绍正在探索中的一些新的TI期临

2、床试验设计方法。内容摘IIKeithT.Flaherty,MD和PeterJ.CVDwyer,MD发表并收录在《CancerDmgDiscoveryandDevelopment^一书中的文章，期望能对正在从事抗肿瘤药物临床研究I】作的相关人员提供参考。1.前言肿瘤药物的早期临床研究不同于其它临床学科的治疗评价。首先，用于治疗肿瘤性疾病的药物的相关危险性决定了这类药物只能在肿瘤患者屮进行评价，而不能在健康志愿者屮进行评价（H前学术界对于毒性低的靶向治疗药是否可川健康志愿者进行I期临床有不同观点和做法■译者注）。第二，量效关系的评价对于了解药物的潜在治疗受益和毒

3、性作用是必不可少的。第三，要研发出有效的治疗方案，必须明确该方案对某些亚群患者群体有独特的治疗价值。基于上述原因，目前已建立了一套合理的评价体系，对可耐受并且有效的治疗方案进行优化选择，以便在随后的临床试验中和标准治疗方案进行比较。进行I期临床试验的目的是为II期研究确定推荐剂量和给药方案。I期临床试验最主要的目标是确定不良反应的发生率、严重稈度和可逆性。这些结果主要取决于试验药物在不完全相同患者人群屮的体内分布、代谢和消除情况。药代动力学研究可以对具有遗传多样性的人群屮药物暴露的变异情况进行量化分析。而变异的稈度是该药物是否适合进行进一步评价的决定因素。将

4、药代动力学与毒理学研究相结合，可以对给药方案做出选择。这些研究一般是在具有不同治疗背景的少量患者屮进行。为了方便起见，备种备样的癌症患者都要入选。即使在有着相同的既往治疗史和基线器官功能的患者屮，药物代谢和消除也存在个体差异。这些个体差异造成的风险是找不到恰当的H期给药剂量。这种情况下，进行H期试验可进一步调整后续试验所需的剂量。药物和宿主之间的相互作用决定了药物的药代动力学。这一点必须与药物和它的分了靶位之间的相互作用以及如示续效应区别开来，这种示续效应被称为药效学作用。I期试验的重点应侧重在药代动力学上，而II期试验，重点则转移到药效学上。也就是说，药物

5、开发中的首要目标是要在某个患者人群屮建立体内过程相对比较一致且药物的毒性可以接受的一种试验疗法。但是，I期试验可以对药效检测方法的可行性和再现性进行探索。II期临床试验的主要观察指标是在预先确定的某个患者群体屮探索药物的临床活性或生物学活性。临床活性的定义和用于评价这种活性的方法近年来一直在进行重大修改。在分子靶向治疗的时代，生物学活性必然要与临床受益结合起来。如果I期临床试验设定了药效学终点的观察，那么就可以确定生物学活性的阈剂量。阈剂量可以大大低于最大耐受剂量，而最大耐受剂量一直是传统I期试验的终止剂量。H期临床试验可以设计成同时评价一个相对临床疗效较低

6、的工物学有效剂量以及最大耐受剂量的研究。最终，II期研究必须提供令人信服的证据，以吸引来白备方面的对III期试验的投入。对于一个有独特活性的药物，如果可以明确其疗效优于标准治疗方案，则可以得到FDA的批准。最近被批准用于慢性髓性H血病和胃肠道间质瘤的药物STI571(Sunitinib,Pfizer)就是一个实例。2.II期临床试验的基本要点2.1.药物选择进行I期、II期和III期临床试验的费用一般分别为20万美元、100万美元和1000万美元。通常情况下，一种新的抗肿瘤药物要在1・4个I期试验中对不同的方案进行评价。II期临床试验将在5・10个肿瘤类型屮

7、进行。从I期到H期临床试验的投资需要增加10倍。由于对临床研究的公共资助和私人资助是有限的，所以，这就要求用于II期临床开发的药物必须经过严格的选择。对开展II期临床试验的药物进行筛选的标准还在不断地完善。传统的细胞毒类药物有非常强的剂量依赖性治疗作用和剂量依赖性毒性。治疗指数窄是I期试验后放弃一种药物的原因Z-0并且，毒性必须是可以治疗和具有可逆性，这样才可以用于姑息治疗。除此Z外，还要求药物清除的个体间变异应当非常小，一般应低于3倍。最后，毒性应直接与药物的暴嘉最成正比，并可以预测。在动物模型中分了靶向治疗的治疗指数似乎比较高，且不受剂量限制性毒性发生率

8、的限制。在人体屮诱导出预期的分了效应是筛选进行II期