2011药物化学03抗结核药.ppt

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1、第一篇化学治疗药物第三章抗结核药1抗结核药分类结核杆菌生长周期长，用药周期也长，易产生耐药性。【分类】1、抗生素类抗结核药：硫酸链霉素、利福平、利福喷汀、利福布汀2、合成抗结核病药：异烟肼、异烟腙、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺2药物化学03一、抗生素类抗结核药硫酸链霉素第一个被发现的氨基糖苷类抗生素，结构由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖三部分组成，含三个碱性中心，临床用其硫酸盐。抗结核杆菌作用很强，有耳毒及肾脏毒性。利福平又名甲哌利福霉素。为鲜红或暗红色结晶性粉末。含1,4-萘二酚结构，碱性下易氧化为醌型化合物。3位醛缩氨基哌嗪，强酸下易分解为缩合前的醛基

2、和氨基哌嗪两个化合物。利福平作用靶点是抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶（DDRP）。利福平体内主要代谢为C-25的酯键水解，生成去乙酰基利福平。利福平是酶的诱导剂，会增强代谢酶的活性，最初2周内连续服药可致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度能相对稳定。本品代谢物含有色基团，排泄物常现橘红色。利福平在肠道中被迅速吸收，但食物干扰吸收，故服用时应空腹。3药物化学03一、抗生素类抗结核药利福喷汀为利福平哌嗪环上甲基被环戊基取代的衍生物，又名环戊哌利福霉素。抗菌谱与利福平相同，作用更强，但对葡萄球菌和链球菌的作用不如利福平。利福喷汀在胃、肠道的吸收缓

3、慢且不完全，主要以原型及代谢物形式自粪便排泄。对人体组织的穿透力强，分布广泛，但不易透过血-脑脊液屏障。主要代谢为在肝内酯酶作用下25-去乙酰化。利福布汀一种半合成利福霉素类药物，与利福平有相似的结构和活性，研究表明，在HIV感染的淋巴细胞中对逆转录酶有抑制作用。利福布汀口服后，在胃肠道吸收迅速。其脂溶性高，广泛分布于组织细胞中，组织细胞浓度远高于血浆浓度。本品清除缓慢，半衰期长。4药物化学03二、合成抗结核药异烟肼又名雷米封，酸或碱存在下，可水解生成异烟酸和游离肼，游离肼毒性较大，不可药用。光、重金属、热、pH等均加速水解。肼基具有较强还原性，可被氧化。可与重金属

4、离子络合，如与铜离子形成红色的螯合物。主要代谢物为N-乙酰异烟肼，代谢速度受体内N-乙酰基转移酶控制，应根据个体差异调节用药剂量。N-乙酰异烟肼水解产生乙酰肼，是产生肝毒性的原因。乙酰肼经CYP450作用，生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基，可将肝蛋白乙酰化，导致肝坏死。常用的抗结核病药，具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用。5药物化学03二、合成抗结核药异烟腙异烟肼与香草醛缩合生成的腙，抗结核杆菌作用降低，但毒性也低，且可解决对异烟肼的耐药性问题。口服吸收率高，体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。主要用于各型肺结核的进展期、溶解

5、播散期、吸收好转期，常与其他抗结核药联合应用，以增强疗效和克服耐药性。6药物化学03二、合成抗结核药盐酸乙胺丁醇含两个构型相同的手性碳，三个旋光异构体，右旋体活性最强，药用为R,R-构型右旋体。与碱性硫酸铜试液作用，生成深蓝色络合物，可用于鉴别。其抗菌机制可能是与二价金属离子如Mg2+结合后，干扰细菌RNA的合成。在体内两个羟基氧化代谢为醛，进而氧化为酸，代谢物均失去抗结核活性。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。7药物化学03二、合成抗结核药对氨基水杨酸钠对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用

6、，从而抑制结核杆菌的生长。口服吸收快且完全，分布于全身，但不易透入脑脊液及细胞。主要代谢方式为乙酰化。排泄快，使用剂量大，且只对结核杆菌有作用，多与异烟肼、链霉素合用。8药物化学03二、合成抗结核药吡嗪酰胺是烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺抗代谢物，干扰DNA的合成。联合用药，为一线抗结核药物。其本身可能为药物活性形式或为部分前体药物，水解后形成的吡嗪羧酸可降低周边环境的pH值，使结核杆菌不能生长。口服吸收迅速，肝脏代谢，在肝脏微粒体中经吡嗪酰胺酶水解为吡嗪羧酸，再经黄嘌呤氧化酶氧化为5-羟基吡嗪羧酸。9药物化学03