《胰岛素制剂研发新进展》.pdf

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1、胰岛素制剂研发新进展世界卫生组织预测，至2025年糖尿病患者人数将是目前的2倍，达3亿人。糖尿病患者人数急剧增加，意味着为制药工业带来了赢利的机会。据关注医药保健信息出版的世界指导研究与顾问公司决策源（DecisionResources）公司预测，至2012年II型糖尿病药物市场将达205亿美元，年增长率为8%。促进此市场迅速扩张的动力是诸如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）同系物新作用机理药物的上市和药物制剂的研发。目前我国胰岛素市场规模约4亿元，年均增长率为24.4%。近年来，胰岛素制剂的研发越来越受国内外医药界的关注，并在肺部给药、口腔给药和无针头注射给药等取得了令人瞩目的进

2、展。1肺部给药通过肺部给药有效地释放大分子药物，这些药物可到达肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收进入血液循环。肺部释药具有下述特点：1）剂量均匀性和可重复性；2）可携带性和使用方便；3）可灵活地调节剂量；4）药物在室温储存稳定；5）初始接触肺部体液的药剂溶解迅速。1.1Exubera胰岛素释药系统NektarTherapeutics公司/辉瑞公司/安万特公司的胰岛素吸入剂Exubera已在欧洲申请上市。Bespak公司新近完成了Exubera释药器具的工业化生产。人们广泛认为此产品可成为首个获准上市的非注射胰岛素制剂，由于要确定产品对肺部作用的附加安全性研究延缓了开发的进度。Exub

3、era系一作用快的胰岛素干粉吸入剂，正在研究用于I型和II型糖尿病的治疗。NektarTherapeutics公司的科学家开拓吸入胰岛素I期临床，而后转让此技术供进一步开发和商业化生产。迄今，在全世界临床研究中2000多人使用了Exubera，其中一些人使用长达5年。III期临床研究显示，Exubera降低糖尿病患者血糖的疗效可与胰岛素注射相媲美，优于口服。在一项298例患者参加的Ⅲ期临床研究中，Exubera加口服抗糖尿病药、单独使用Exubera和单独口服抗糖尿病药3个月后产生<8%的HbA1c浓度分别为84%、56%和19%；<7%的HbA1c浓度分别为31%、17%和1%

4、。在一对334例I型糖尿病患者6个月的III期临床研究中，餐前使用Exubera，晚上注射缓释胰岛素，形成的HbA1c浓度为7.9%,每日多次注射胰岛素的对照组为7.7%。在一对309例口服药物治疗无效的2型糖尿病患者III期临床研究中，单独使用Exubera、Exubera加口服胰岛素和单独口服胰岛素，形成的HbA1c浓度分别为7.9%、7.3%和9.1%(基础浓度为9.3%)。辉瑞公司与安万特公司达成共同开发、共同销售和共同生产胰岛素吸入剂的全球合作协议。Nektar公司提供胰岛素细粉供吸入器使用。Exubera注重释药的安全性，不使用渗透促进剂，这是由于它会破坏细胞膜。然而

5、，肺部给药长期的安全性尚有待进一步验证。Nektar公司的肺部释药技术创造了细小气动力学药物颗粒，大分子和小分子药物均能深入肺部。此技术调节大体积粉末性质，包括几何形状的粒径及其分布，粒子密度，形态学，表面粗糙度和表面能。正在研发中的肺部胰岛素给药产品还有Alkermes公司/礼来公司的AIR肺部释药产品，Aradigm公司/NovoNordisk公司的AERx肺部释药产品，Kos制药公司的胰岛素吸入剂，Baxter公司的ProMaxx胰岛素微球肺部吸入剂，百时美施贵宝公司和Qdose公司的胰岛素吸入剂等，各公司对非注射胰岛素制剂展开了激烈的竞争（表1）。表1开发非注射胰岛素的公

6、司及其产品开发商合作者释药途经进展Nektar辉瑞/艾文蒂斯肺部III期临床AradigmNovoNordisk肺部III期临床湖北华工生化工程有限公司－口腔III期临床Generex-口腔IIb期临床Alkermes礼来肺部II期临床Emisphere-口服II期临床Nobex-口服II期临床Cortecs－口腔II期临床TransDermics-透皮IIa期临床Kos-肺部I期临床Altea-透皮I期临床Bentley鼻腔I期临床Baxter-肺部临床前CoreMed口服临床前Unigene-口服临床前NovaDel-舌下喷雾临床前1.2AERx胰岛素糖尿病治疗系统Aradi

7、gm公司拥有多项涉及肺部释药技术的美国专利，覆盖在吸入启动系统中控制胰岛素释出的方法（US5,392,768），涉及自标准定量气雾剂罐内最佳化释药的SmartMist哮喘治疗系统(US5,394,866)，涉及自微剂量指示器MDI气雾剂罐内最佳化释药的方法(US5,392,768)和AERxx肺部胰岛素释放系统“控制呼吸”技术(US5,672,581)。AERx胰岛素糖尿病治疗系统将人胰岛素液体气雾剂释至肺深部供全身性吸收。该系统产生气雾剂细液滴（平均气动力学直径约为2～3µm）