比卡鲁胺的合成工艺改进 优先出版.pdf

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1、化学与生物工程２０１７，Ｖｏｌ．３４Ｎｏ．０４ｗｗｗ．ｈｘｙｓｗｇｃ．ｃｏｍ３９Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－５４２５．２０１７．０４．００９李云龙，冯菊红，葛燕丽，等．比卡鲁胺的合成工艺改进［Ｊ］．化学与生物工程，２０１７，３４（４）：３９－４１，４６．比卡鲁胺的合成工艺改进李云龙１，２，冯菊红１，２＊，葛燕丽１，２，胡学雷１，２（１．武汉工程大学化工与制药学院，湖北武汉４３００７４；２．绿色化工过程教育部重点实验室，湖北武汉４３００７４）摘要：以甲基丙烯酰氯

2、为原料，经Ｎ－酰化、环氧化、缩合和氧化合成了比卡鲁胺，总收率为５７．６％，纯度为１９８．３％，并通过ＨＮＭＲ、ＭＳ对其结构进行了确认。关键词：比卡鲁胺；药物合成；工艺改进中图分类号：ＴＱ４６３．４Ｒ９１４．５文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－５４２５（２０１７）０４－００３９－０３ＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｃｅｓｓｏｆＢｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ１，２，ＦＥＮＧＪｕ－ｈｏｎｇ１，２＊，ＧＥＹａｎ－ｌｉ１，２，ＨＵＸｕｅ－ｌｅｉ１，２ＬＩＹｕｎ－ｌｏｎｇ（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉ

3、ｎｇ＆Ｐｈａｒｍａｃｙ，ＷｕｈａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００７４，Ｃｈｉｎａ；２．ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＧｒｅｅｎＣｈｅｍｉｃａｌＰｒｏｃｅｓｓｏｆＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｗｕｈａｎ４３００７４，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｕｓｉｎｇｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅａｓａｒａｗｍａｔｅｒｉａｌ，ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅｗｉｔｈｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆ５７．６％ａｎｄｔｈｅｐｕｒｉｔｙｏｆ９８．３％ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙａｆｏｕｒ－ｓｔｅｐ

4、ｒｅａｃｔｉｏｎｏｆＮ－ａｃｙｌａｔｉｏｎ，ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎａｎｄ１ｏｘｉｄａｔｉｏｎ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅｐｒｅｐａｒｅｄｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲａｎｄＭＳ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ；ｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ比卡鲁胺（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ），化学名为（±）－Ｎ－［４基－３－（三氟甲基）苯基］－２－甲基丙烯酰胺（Ⅳ），碳－氰基－３－（三氟甲基）苯基］－３－［（４－氟苯基）磺碳双键环氧化生成Ｎ

5、－［４－氰基－３－（三氟甲基）苯酰基］－２－羟基－２－甲基丙酰胺，是捷利康公司开发基］－２－甲基－２－环氧丙酰胺（Ⅴ），再与对氟苯硫酚的一种非甾体类抗雄激素药物，商品名为康士得（Ｃａ－缩合得Ｎ－［４－氰基－３－（三氟甲基）苯基］－３－ｓｏｄｅｘ）。比卡鲁胺一般与促黄体激素释放激素类似物［（４－氟苯基）硫］－２－羟基－２－甲基丙酰胺（Ⅵ），最［如亮丙瑞林（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、戈舍瑞林（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）］等后氧化得到目标化合物比卡鲁胺（Ⅰ）。合成路线如图［１］联合使用，非常适于晚期前列腺癌的治疗，其作用特１所示。异性强，

6、口服有效，给药方便，耐受性好，半衰期较［２］１实验长，疗效较好，在医药市场供不应求。比卡鲁胺的合成路线较多，可以溴丙酮、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸１．１试剂与仪器甲酯、丙酮酸、３－溴－２－甲基－２－羟基丙酸或２－邻溴三氟甲苯（质量分数９９％），山东西亚化学工业［３－１０］甲基丙烯酰胺为原料合成。这些方法或多或少有限公司；甲基丙烯酰氯（质量分数９５％）、对氟苯硫酚存在原料昂贵、反应时间长、操作复杂、收率低、不安（质量分数９８％），阿拉丁试剂公司；其它试剂均为分析纯。全、不环保等缺点，因此，开发高效、环保、适于工业化的比ＡＰＩ－１５

7、０ＥＸＬＣ／ＭＳ型高分辨质谱仪；Ｂｒｕｋｅｒ卡鲁胺合成方法尤为重要。ＡＲＸ４００型核磁共振仪，氘带氯仿或氘带二甲基亚砜作者以甲基丙烯酰氯（Ⅱ）为原料，经与４－氨基为溶剂，ＴＭＳ为内标；ＲＹ－１Ｇ型熔点仪，天津天光光－２－三氟甲基苯甲腈（Ⅲ）Ｎ－酰化生成Ｎ－［４－氰学仪器有限公司。基金项目：湖北省自然科学基金重点项目（２０１１ＣＤＡ０４８），武汉工程大学研究生创新基金资助项目（ＣＸ２０１５０７４）收稿日期：２０１６－１２－０８作者简介：李云龙（１９９２－），男，湖北仙桃人，硕士研究生，研究方向：药物合成，Ｅ－ｍａｉｌ：１２１０８

8、３９４１３＠ｑｑ．ｃｏｍ；通讯作者：冯菊红，博士，讲师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｈｆｅｎｇ＠ｗｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ。４０李云龙等：比卡鲁胺的合成工艺改进／２０１７年第４期图１比卡鲁胺的合成路线Ｆｉｇ．１Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｏｆｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ１．２方法重结晶，得棕色固体