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1、国家一类抗肝炎新药百赛诺（双环醇片）与联苯双酯（DDB）的分析比较研发背景保肝降酶兼具抗病毒作用拥有国际自主知识产权为期4年符合GCP要求的临床观察试验入选2001年度中国医药科技十大新闻2001年11月8日上市，由北京协和药厂独家生产保肝降酶作用显著86年荣获布鲁塞尔尤里卡金奖86年第三次全国病毒性肝炎药物评议会确认均由中国医学科学院药物研究所刘耕陶院士等教授研制而成。百赛诺DDB1.分子结构的不同2.水溶性的不同3.药理作用的不同4.临床疗效的不同大纲1.分子结构的不同双环醇联苯双酯SYBYL软件包计算分子
2、的联 苯夹角对构象稳定性的影响1.分子结构的不同联苯双酯的低能构象1.分子结构的不同联苯双酯分子能量－联苯环扭转角相关图Energy(kcal/mol)Torison(°)联苯双酯势能曲线在低能构象区域比较平坦,说明联苯环可在较大范围旋转,较多的低能构象体不利于特定构象的结合1.分子结构的不同双环醇的低能构象H-bondH-bond1.分子结构的不同Energy(kcal/mol)Torison(°)双环醇分子能量－联苯环扭转角相关图双环醇可形成分子内氢键，氢键的取向和距离使得联苯环只能在一定范围内转动,该范围
3、内的构象在势能曲线图中形成明显的谷,推测在谷处的构象接近活性构象。1.分子结构的不同1.分子结构的不同一个官能团的改变,使百赛诺能以较稳定的构象与特定靶位结合,更有利于药物疗效的发挥.联苯双酯具有分子对称性，在晶胞中排列整齐，其较大的晶格能量使得水溶性降低用羟甲基代替联苯双酯的一个酯基的双环醇，增加了分子的不对称性，使得化合物水溶性增加，更有利于吸收和分布2.水溶性的不同联苯双酯双环醇分子的亲水－疏水表面等势图亲水亲脂2.水溶性的不同高效液相（HPLC)结果双环醇保留时间：7.5联苯双酯保留时间：12.0保留时
4、间与化合物的水溶解性有一定的相关性，易溶于水的化合物能更快的从色谱柱中分离，因此保留时间较短。2.水溶性的不同亲水性比较分子图形软件CSChemOffice计算化合物的脂水分配系数2.水溶性的不同亲脂性亲水性【药脂】/【药水】2.水溶性的不同2.水溶性的不同百赛诺的脂水分配系数更接近于最佳脂水分配系数(1000左右),较联苯双酯过膜效应更佳,更有利于药物在体内的吸收、转运和进入细胞发挥疗效.基础药理研究证实在保肝方面：百赛诺是DDB的2-3倍;部分动物损伤模型，百赛诺有效，DDB无效2.药理作用的不同2.1显著
5、减轻CCl4肝损伤,降低ALTAST百赛诺和DDB用量均为200mg/kg,每日两次,*p<0.01,#p<0.05,与四氯化碳损伤组比较血清转氨酶平均值（U/dl)2.2显著减轻D-氨基半乳糖肝损伤,降低ALTAST百赛诺和DDB用量均为200mg/kg,每日两次,*p<0.01,#p<0.05,与D-氨基半乳糖肝损伤组比较血清转氨酶平均值（U/dl)3.临床疗效的不同试验名称:百赛诺与联苯双酯治疗慢性乙型肝炎临床疗效对照试验方案:随机分为两组:百赛诺治疗组;联苯双酯对照组治疗组:36例;25mgtid,治疗
6、6个月,停药3个月观察对照组:30例;15mgtid,治疗6个月,停药3个月观察观察指标:转氨酶复常率,反弹率资料摘自吴卫锋孙薇薇李定坤.传染病信息2003Vol.16,No.43.临床疗效的不同3.1转氨酶复常率复常率%结果比较ALT复常率:两组无显著性差异AST复常率:治疗组显著优于对照组,具有统计学差异,*p<0.05停药三个月观察,百赛诺治疗组反弹率低于联苯双酯对照组,具有显著的统计学差异,*p<0.05反弹率%3.临床疗效的不同3.2反弹率分子结构的不同:百赛诺更易于作用靶点结合.水溶性的不同:百赛诺
7、更易于在体内转运、分布和吸收.药理作用的不同:保肝方面百赛诺是联苯双酯的2～3倍.临床疗效的不同:在降低AST、病毒指标阴转方面百赛诺优于联苯双酯,且百赛诺停药后的反跳率低于联苯双酯.“结构一小步，成长一大步”百赛诺治疗慢性肝炎的明智选择
