利用动物测定吸收和生物利用度.ppt

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1、利用动物测定吸收和生物利用度主讲人：毛磊本章将综述体内吸收和生物利用度研究中所采取的一些重要方法以及在新药研发过程中如何应用由这些方法所获得的信息。6.1引言：6.1新药发现中的ADME/PK直到近年，人们才普遍接受在新药研发前首先进行ADME/PK试验这一事实。很长一段时间以来，人们就已经深知新药研发的失败率非常之大，但是直到1988年，才有科学家发表文章指出，英国七大主要制药公司新药研发失败的很大一部分（39%）是由于候选化合物的“药物动力学性质不合适”所造成。更近的一份研究报告指出，由于以上原因造成的新药失败占25%

2、。目前仍然不明确失败率的降低究竟是由于统计汇报系统的多样性造成，还是由于DMPK参与新药发现过程所致的快速改变而造成。可是，我们的经验是，一个新药研发项目的决定因素往往是多方面的。因为ADME/PK已经渗入了药物的研发过程，我们就有必要重新考虑学习研究的目的。如果这项技术真的能降低研发失败率，这就有必要预测在人体中做药动学的研究可能结果。这个方法可以预报给药的剂量和给药的频率。1999年的十大药物显示它们的给药剂量都是一天一次。很明显，如果一种药物想要成为最好，并能在以后不断推出的新药中继续保持这种地位，这可能就要求这种药

3、物的给药量是每天一次。6.1.2预测的需求1999年的十大畅销药物药物产品适应症1999年销售额/十亿美元所占全球份额/%投放市场给药方式Losec（奥美拉唑）十二指肠溃疡胃及食管反流幽门螺杆菌感染5.71.91989年英国和美国每日给药一次，用于联合治疗时除外Zocor（辛伐他丁）高胆固醇血症高脂蛋白血症高甘油三酯血症3.91.31989-英国1991-美国每日给药一次Lipitor（阿托伐他丁）动脉粥样硬化血脂障碍高胆固醇血症3.81.31997年英国和美国每日给药一次Norvasc（苯磺酸氨氯地平）高血压3.01.0

4、1990-英国1992-美国每日给药一次Prozac（氟西汀）抑郁症强迫性障碍恐慌创伤后应激紊乱2.91.01988-美国1989-英国每日给药一次Ogasrtro（兰索拉唑）十二指肠溃疡胃及食管反流缠绕杆菌感染2.30.81994-英国1995-美国每日给药一次Seroxat（帕罗西汀）抑郁症强迫性障碍恐慌创伤后应激紊乱2.10.71991-英国1993-美国每日一次Zoloft（舍曲林）抑郁症强迫性障碍恐慌创伤后应激紊乱2.00.71996-欧洲和美国每日一次Claritin（氯雷他定）过敏鼻炎2.00.71989-英

5、国1993-美国每日一次Zyprexa（奥氮平）两极（神经）细胞紊乱图雷特综合征精神紊乱1.90.61996-英国和美国每日一次6.2关于吸收和生物利用度有两种主要的给药方法最适合药物化学：口服给药和静脉注射口服给药非常重要是因为它对于大多数的病人服用非常方便并有很好的顺从性另一方面，从1999年全球最畅销的药物排行榜的榜单上也反映了这一点几乎所有最畅销的药物都是通过口服给药的所以，口服给药被认为是药物设计的首选给药发展方向然而，静脉给药也是非常重要的一种给药方法，因为它能准确的测定清除率和分布容积，这两个参数是决定药物半

6、衰期的主要参数。清除率可以改变药物在人体内的新陈代谢的速率，而改变给药的量可以通过多次给药。因此，药剂师有必要知道这两个参在人体内是如何变化的，这样他们就可以选用最优的给药方式。药物在肝门静脉中被运送到药物代谢的最主要的地方——肝脏。在肝脏中，药物往往有三个去路：参与新陈代谢，通过胆汁排泄或者返回血液中进入机体其他部位作用其他的组织也可能是药物代谢的地点，特别是肾，是药物排泄的主要地方。吸收和生物利用度的概念？吸收含义的理解常常会与生物利用度混淆。在这一章节中，药物的吸收是指将药物从给药部位的溶液中运输到静脉血液中的过程。

7、对于口服吸收来说就是到运输到肝门静脉的过程。生物利用度是某种给药方式下获得的AUC值与以相同剂量直接给药进入人体循环所获得的AUC之比。因此生物利用度和吸收是不同的两个概念，口服生物利用度亦包括该化合物首次经过肝脏发生的代谢和胆汁排泄过程的作用。简而言之，吸收是药物传递的一个过程，而生物利用度则代表吸收量的大小，是一个具体的比值。6.3动物种类的选择用于药动学临床前期的试验动物主要是老鼠和狗一项关于2000年和2001年的全球数据报告显示，其中的6334项的主题是有关于药物动力学的。而这之中大部分的研究是直接作用于人的。其

8、中关于老鼠的研究占据了14%，小鼠占据了7.5%，狗占据了3.4%。灵长类的动物也是药动学研究的重要对象，可是出于道德和伦理的限制，他们只是占据了同一时期研究对象其中的0.5%以下。物种总的试验数量百分数/%所有物种6334100人441169.6大鼠86213.6小鼠4787.5狗2153.4兔子19