第八章 外源化学物致癌作用.ppt

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1、毒理学基础第八章外源化学物致癌作用研究的意义：死因顺位的改变研究的历史人类癌症相关的环境因素研究历史1775年英国Pott烟囱工阴囊癌1895年德国Rehn染料工人膀胱癌1915年日本山极、市川煤焦油诱发兔皮肤癌1922年英国Kennway从煤焦油中分离出多种多环芳烃，皮肤癌1945年英国Case流行病学调查证实B-萘胺及联苯胺诱发膀胱癌人类癌症相关的环境因素国际癌症研究所1970年左右指出，80～90％的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90％以上。人类癌症相关的环境因素1981年DollandPeto报告的归因于环境因素的癌死亡百分比：烟草30%污染2%酒精3%工业产品

2、<1%饮食35%药品和医学处置1%食品添加剂<1%地球物理因素3%职业4%生殖和性行为7%感染10%其中化学因素约占77％。化学致癌——指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。化学致癌物——指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化学物。化学致癌作用——指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。第一节化学致癌机制一.与致癌作用有关的代谢直接指致癌物——本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。（氮芥、TCDD等）间接致癌物（前致癌物）——本身并不直接致癌，必须经过体内代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。（黄曲霉毒素B1、二甲基亚硝胺、联苯胺胺等）近致癌物

3、——前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物。（近致癌物必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。）终致癌物——指不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。代谢酶代谢酶前致癌物近致癌物终致癌物代谢酶二、化学致癌作用的分子机制：DNA加合物遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物DNA修复与化学致癌正确回复DNA损伤修复错误突变癌基因、原癌基因、抑癌基因癌基因（oncogene)——指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因。原癌基因（proto-oncogene)——机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。抑癌基因（anti-oncogene

4、，肿瘤抑制基因）——正常细胞分裂生长的负性调节因子。基因表达调控异常与肿瘤发生目前公认的学说认为，化学致癌作用是一个多因素、多基因参与的多阶段过程。三、化学致癌过程：化学致癌物诱发肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因和多因素调节的复杂性。正常细胞经过遗传学改变的积累，才能转变为癌细胞，癌症的发生是多阶段过程，至少包括引发、促长和进展阶段。引发阶段（initiation，启动阶段）引发阶段是化学物或其活化代谢物（亲电子剂）与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。历时很短，引发过程是一个突变过程，引发细胞不具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞。引发剂本身有致癌性

5、，大多是致突变物，没有可检测的阈剂量，引发作用是不可逆的并且是积累性的。引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。在引发过程中，至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢，DNA修复和细胞增殖。促长阶段（promotion）促长阶段是引发细胞增殖成为癌前细胞或良性肿瘤的过程。历时较长，早期可逆性的，晚期为不可逆的。促长剂单独使用无致癌性，必须在引发剂后使用才发挥促长作用，促长剂通常是非致突变物，存在阈剂量和最大效应。通常影响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良性局灶性病理性损害，如乳头状瘤。结节或息肉。可能干扰细胞信号传递、改变基因表达，可能改变细胞周期调控，选择性促进引发细胞增殖，可

6、能抑制细胞凋亡。进展阶段（progression）是良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程。细胞表现出不可逆的遗传学改变。在该阶段可观察到恶性肿瘤的许多特征，如生长率增加、侵袭、转移等。核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变。进展剂可引起染色体畸变，但不一定具有引发活性。四、非遗传毒性致癌机制细胞间隙通讯信号传导系统纺锤丝系统DNA修复系统基因表达调控系统第二节化学致癌物的分类一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类国际癌症研究中心（IARC）：（2002年共评价878种）(p148)组1.对人类是致癌物（87）；组2.A对人类很可能是致癌物（63），B对人类可能是致癌物（234）；组3.现

7、有的证据不能对人类致癌性进行分类（493）；组4.对人类可能是非致癌物（1）。二、根据化学致癌物作用机制的分类遗传毒性致癌物——指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。直接致癌物间接致癌物无机致癌物非遗传毒性致癌物（表遗传毒性致癌物）——指不作用于遗传物质的化学致癌物。促长剂——本身无致癌作用，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。内分泌调控剂免疫抑制剂细胞毒剂过氧化物酶