BE审评工作-20181211-来源药审中心.pdf

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1、BE审评工作药品审评中心统计与临床药理学部2018年10月30日CONTENTS目一BE试验介绍录二BE审评工作2CONTENTS目一BE试验介绍录二BE审评工作3生物等效(BE)“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。”NMPA/FDA速度：C判定标准几何均值比90%CI在80.00%~125.00%之间max程度：AUC、AUC（高变异、窄治疗窗药物不同）0-t0-∞•医学专家：制剂间差别>20%，则在临床疗效上视为存在“显著差异”4BE试验的评价方法–终点评价指标评价效力药代动力学研究

2、其它方法（特殊情况）PK-BE药效动力学研究临床研究PD-BE体外研究5PK-BE崩解溶相同解疗效/血液作用部位渗安全性API透溶出肠壁药动学指标制剂Cmax和AUC6PD-BE考虑要素适用范围剂量：选择量效变化的敏感期，最•无全身吸收的局部作用大程度反映制剂间差异药物采样时间点：充分描述效应-时间•生物样本中活性成分浓曲线下面积（AUEC）度过低，不能可靠测定评价指标：选择合理的药效指标•活性成分的浓度与药品预试验：确定剂量/受试者例数等的有效性和安全性无关可使用PK方法评价时，不可采用此方法7一致性评价BE备案情况截至2018年10月25日，一致性评价BE备案平台

3、共有362家企业的832条备案信息。其中，289目录品种117个（按照同一品种删除不同厂家计算），共285家企业提交了535条备案信息；289目录外共163家企业提交了297条备案信息。一致性评价BE备案情况非289:289：297条备案535条；品种117个；企业285家8CONTENTS目一BE试验介绍录二BE审评工作9BE审评依据——国内指导原则以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016）•生物样品定量分析方法验证指导原则（2015，CHP）•人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）•仿制药一致性评价工作中改规格药品（口服

4、固体制剂）评价的一般考虑(2017)•仿制药一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑(2017)•仿制药一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑(2017)•仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑（2017）•生物等效性研究的统计学指导原则（2018年10月29日）•高变异药物生物等效性研究技术指导原则（2018年10月29日）使申请人的研究有章可循使BE试验技术审评有据可依申请人对结果具有可预见性10BE审评参考——国外指导原则仿制药BE指导原则（2013年,draft）新药的BE指导原则（2014年，draft）Bioanalytic

5、alMethodValidationGuidanceforIndustry(May2018)FDAWaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem（December2017）StatisticalApproachestoEstablishingBioequivalence(January2001)单药的BE指导原则（不断修订和新发布）Guid

6、elineontheinvestigationofbioequivalence(2010)EMAGuidelineonbioanalyticalmethodvalidation(2012)ICHBioanalyticalMethodValidationGuidance：计划2020年6月发布发补原因归类分析方法学验证及样品检测统计分析试验设计参比制剂方法验证及其他资料缺失其他:23%样品检安全性测:23%血样采集05101520样品检测&其他:54%方法验证及样品检测样品检测&其他其他一致性评价（前5批）12BE审评的总体考虑•PK-BE?PD-BE?•伦理学？•交叉?

7、平行?重复？•临床试验管理？•采血点设计？试验临床•样本、药品管理？•空腹？餐后？•方案偏离处理？•……设计实施•……•剔除数据？•方法学验证？统计样品•数据集?•复测？手动积分？•随机化？分析检测•分析批拒绝？•敏感性分析?•……•……18样品检测方面的发补问题分析和解决•PK-BE?PD-BE?•伦理学？•交叉?平行?重•临床试验管复？理？•采血点设计？•样本、药品管•空腹？餐后？试验临床理？•……设计实施•方案偏离处理？方法学验证及样品检测•……样品•方法学验证？统计分析•剔除数据？统计•复测？手动•数据集?检测积分？分