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1、第27卷第2期沈阳师范大学学报(自然科学版)Vol.27No.22009年4月JournalofShenyangNormalUniversity(NaturalScience)Apr.2009文章编号:1673-5862(2009)02-0230-06STAT3信号转导通路及肿瘤治疗的方法李庆伟,褚丹,王继红(辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连116029)摘要:STAT3是一类由750～800个氨基酸组成的DNA结合蛋白,有αβγ三种亚型,它因可介导细胞的恶性转化而被确认为癌基因,STAT3在早期胚胎发育和骨髓细胞的分化中发挥着不可缺少的重要作用,此外它还参与了肿瘤的增殖、分化
2、、血管生成、侵袭转移和免疫逃避等生理功能的调控。与STAT3相关的几条信号转导通路特别是Jak-STAT3信号转导通路在多种肿瘤细胞中均有激活,体内外阻断或抑制肿瘤细胞中STAT3的信号通路可抑制细胞恶性增殖和存活,并诱导细胞凋亡,而对正常细胞却无影响。关键词:STAT3;信号通路;肿瘤中图分类号:Q781文献标志码:A0引言信号转导和转录激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription,STAT)是1992年在研[1]究干扰素诱导基因转录时鉴定出的一个胞桨蛋白家族,它可被不同的细胞因子受体激活,是一类活化后能转入细胞核内与相应
3、的DNA结合的蛋白家族,具有信号转导和转录调控的双重功能。哺乳动物细胞中已发现的STAT家族成员主要包括STAT1(α/β)、STAT2、STAT3(α/β/γ)、STAT4、STAT5(a/b)和STAT6,其中STAT3是1994年作为白细胞介素-6(IL-6)炎症反应过程中的急性期反应因子[2](acute-phaseresponsefactor,APRF)被纯化出来的,可诱导一套有限的靶基因的转录,同时它与肿瘤的关系也最为密切,因此本文就STAT3信号通路与肿瘤治疗的方法做一综述。1STAT3的结构与生理功能编码STAT3的基因定位于人类第12号染色体上(q13至q14-
4、1)。STAT3的mRNA在心脏、肝脏、大脑、胸腺和睾丸中含量较高。STAT3蛋白由750～800个氨基酸组成,分子量为89～92kDa。STATs家族成员共有着一套保守的结构和功能区域(图1)包括氨基端、卷曲螺旋区、DNA结合区、连接区、SH2酪氨酸激活区和羧基端的转录激活区TAD。STAT3主要有以下几个功能结构域:1)保守的氨基酸末端区域:包含了一段寡聚化的序列,它的作用是使邻近的两个STAT3的二聚体结合更紧密,与STAT3蛋白的四聚化有关。2)DNA结合域:位于高度保守的第400～500位氨基酸之间,具有一定的特异性使STAT3与下游靶基因的启动子反应元件相结合从而来诱
5、导靶基因的表达。STAT3识别的DNA序列是TTCC(G=C)GGAA。在DNA结合域[3]和SH2域之间有一个连接区,它能影响DNA结合的稳定性以及转录小体的装配。3)SH2域:位于第600～700位氨基酸之间,它参与STAT3蛋白酪氨酸残基的磷酸化作用,在STAT3二聚体的形成中具有重要作用,是STAT3与活化受体的结合区域。4)SH3域:位于第500～600位氨基酸之间,能与富含脯氨酸的基序结合。5)转录活化区TAD:与转录激活有关,STAT3对于靶基因的转录激活作用是通过转录活化区TAD与其他转录共活化因子和调节因子例如p300/CBP、c-Jun和histoneacet
6、yltransferases收稿日期:2008-02-19基金项目:国家高技术研究发展863计划资助项目(2007AA09Z428);大连市科技攻关项目(2005E11SF067);大连市重大科技攻关项目(2007E11SF051)。作者简介:李庆伟(1955-),男,辽宁大连人,辽宁师范大学教授,博士,博士研究生导师。第2期李庆伟等:STAT3信号转导通路及肿瘤治疗的方法231[4](HATs)等的相互作用来实现的。STAT3具有两个酪氨酸磷酸化位点(Y701和Y705)和一个丝氨酸磷酸化位点(S727)。有研究表明STAT3转录激活域上第727位的丝氨酸残基的非活化可影响ST
7、AT3[5][6]与GRIM-19的结合能力。Jacqueline等运用点突变的技术在SH2域构建了一个半胱氨酸位点从而使两个STAT3单体通过二硫键而自发结合,这样就不需要酪氨酸的磷酸化,此方法也可达到使STAT3持续活化的效果。从左至右依次是氨基端、卷曲螺旋区、DNA结合区、连接区、SH2酪氨酸激活区、羧基端的转录激活区TAD以及羧基端的酪氨酸、丝氨酸磷酸化的位点图1STAT蛋白的几个功能结构域现已发现STAT3有3种同分异构体即STAT3α、STAT3β、STAT3γ。ST
