胰岛素治疗可能导致肥胖和心血管损伤

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1、胰岛素治疗可能导致肥胖和心血管损伤随着糖尿病发病率的增高和胰岛素的广泛使川，胰岛素所致肥胖，尤其是医源性胰岛素性肥胖以及胰岛索导致的心血管损伤，越來越受到人们的关注。胰岛素与肥胖密切相关胰岛索是人体能量储备调节的重要激索，它可通过增加脂肪酸转运，促进脂肪细胞内中性脂肪合成并抑制其分解，促进葡萄糖摄取以及肌肉和肝脏的糖原合成，使肌肉、肝脏蛋白质合成增加，在脂肪组织引起脂肪沉积，从而导致肥胖。1型糖尿病患者接受外源胰岛素剂量偏大时，易产牛低血糖的饥饿感，致食量增加产牛肥胖。2型糖丿求病患者存在胰岛索抵抗(ir),对

2、外源性胰岛素不敏感，给予较人剂量胰岛素才能控制血糖，体重亦随之增加。高胰岛索血症与肥胖相互作用，形成恶性循环，对机体造成严重损害。但胰岛索所致肥胖与单纯性肥胖对健康的影响是不同的。普通肥胖是多种因素相互作用引起的综合征，其病因相当复杂。而医源性高胰岛素血症所致肥胖是可以控制和避免的。大量临床研究表明，高浓度胰岛素与心血管疾病发病密切相关。研究结果表明，4小时持续静脉注射葡萄糖者血浆胰岛素水平、夜间心率及血压显著升高，提示持续的高胰岛素血症不但可破坏心脏自主神经的昼夜节律，还与原发性高血压的发病相关。有研究发现，

3、伴发冠脉事件的2型糖尿病患者血清胰岛素水平显著升高，该组患者日均胰岛素用量多在30iu以上，且随胰岛素用量增加，冠脉事件发牛•率也随之增高，提示ir及外源性高胰岛素血症均可能是冠心病的重要危险因索。高浓度胰岛素对心血管具有宜接损伤作用损伤内皮细胞(cc)cc是胰岛索损害血管效应的标靶。在高唳岛索血症和ir状态下，胰岛素介导的ec依赖性血管舒张作用受损，引起血管收缩。胰岛素激活促分裂原活化蛋白激酚(mapk)是引起血管收缩和内皮素・l(et・l)表达增高的关键步骤，同时拮抗磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)依赖的血管舒

4、张作用。损伤血管平滑肌细胞(vsmc)髙胰岛素血症可促进vsmc山收缩表型转变为合成表型，后者常见脂滴和髓样结构，其收缩功能降低而分泌功能亢进。血管中膜vsmc的转型可能是动脉粥样硬化发病的关键步骤。合成型vsmc内酸性胆固醉酶活性较低，导致胆固醇在胞质内枳聚，易形成肌源性泡沫细胞。高浓度胰岛素可通过多种途径发挥其促有丝分裂、促平滑肌细胞dna合成以及刺激平滑肌细胞增殖和迁移的作用；述门J刺激vsmc合成和释放et-1,从而影响et・l受体数目、亲和力,加强et・l的促增殖作用，增加vsmc上低密度脂蛋白(ld

5、l)受体的数目及活性，进一步促进vsmc转为合成型以及泡沫细胞的形成。少脂质代谢紊乱相关胰岛素可促进肝脏合成、分泌极低密度脂蛋白(vldl),产生高U•油三酯(tg)血症。高胰岛素血症状态下，脂蛋白脂酚(Ipl)対胰岛素刺激的反应减弱，使外周组织vldl分解减少，产生以高密度脂蛋白胆固醇(hdl・c)下降、vldl升高为特征的血脂代谢界•常,高塩时由于胆固醇酯转移蛋A(cetp)的作用，可降低hdl-c,增加小而密ldl。研究显示，游离脂肪酸(ffa)参与了动脉粥样硕化的发生和发展，h•时胰附素抑制脂肪组织的脂

6、解作用，从而引致循环中ffa增多。ir吋另一个特征性代谢异常是循环中非酣化脂肪酸(nefa)增加，一些研究认为高浓度nefanJ引起氧自由基增加，从而增加一氧化氮(no)的灭活，导致no引起的血管舒张作用减弱。胰岛素治疗过程屮需采取相应对策改善生活方式限制每LI热量摄入，坚持以健康饮食(低能量、高纤维食物)和运动(每周>5天、每天快步走40分钟以上)为基础的生活方式干预治疗。合理使用降糖药物对于1型糖尿病患者，调整胰岛素剂量至合适范围；亦可服用二甲双弧，以减少胰岛索用量。对于2型栅尿病尤其是肥胖患者，应积极使用

7、胰岛素增敏剂，首选二甲双弧加曝哇烷二酮类药物(tzd)o二甲双脈能够抑制内源性肝脏葡萄糖输出，并改善骨骼肌和脂肪组织的腴陥素敏感性，同时也是腺苜酸活化蛋白激酶(ampk)激动剂。tzd如罗格列酮、毗格列酗等，其治疗机制与过氧化物酶休增殖物激活受体y(ppar-y)密切相关，可促进脂肪干细胞向成熟脂肪细胞分化，扩人脂肪储存空间，使脂肪回归到皮下脂肪细胞，促进腹内脂肪细胞凋亡；增加小脂肪细胞，减少大脂肪细胞的数虽，增加细胞膜上胰岛素受体，同时减少ffa.肿瘤坏死因子a(tnf-a)o由于小脂肪细胞对胰岛素反应性更强

8、，因而更有利于促进葡萄糖摄取，增加胰岛素敏感性。tzd也可能通过脂联素激活ampk,使机体山ir转化为胰岛素敏感状态。一项动物实验发现，经毗格列酮干预后，小鼠主动脉壁上沉积的脂质消退，血脂及胰岛索水平显著下降。对于肥胖型2型糖尿病患者，脇岛索增敏剂联合脇岛索促泌剂、胰岛索增敏剂联合a-匍萄糊廿酶抑制剂、胰岛素增敏剂联合胰岛素及高血糊素样肽-l(glp-l)受体激动剂加胰岛素均是良好的组