无菌工艺设计模拟试验指南（无菌制剂）

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1、无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年十月目录1.目的12.定义13.范围14.原则25.无菌制剂生产工艺及模拟范围26.模拟试验方案的设计及实施过程要求36.1.无菌工艺模拟试验的前提条件36.2.基于风险的方案设计46.3.模拟介质的选择与评价46.4.灌装数量及模拟持续时间86.5.容器装量96.6.模拟试验方法的选择96.7.最差条件的选择106.8.干预126.9.容器规格136.10.培养与观察146.11.计数与数量平衡156.12.环境（包括人员）监控156.13.人员因素166.1

2、4.不同剂型应考虑的特殊因素166.15.方案的实施197.可接受标准与结果评价208.污染调查及纠正措施219.模拟试验的周期与再验证2110.无菌工艺模拟试验的局限性2211.术语2312.参考文献24无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1.目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。3.

3、范围3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险，进而改进无菌控制措施提供数据支持。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：1.1.对无菌生产过

4、程实施风险评估，识别生产过程风险点，评估结果应在试验方案设计时给予考虑。1.2.应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。尽可能模拟实际无菌生产全过程。应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。1.3.如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。2.无菌制剂生产工艺及模拟范围无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。冻干

5、制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程。无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制后不能除菌过滤）的产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。企业应根据风险评估确定无菌工艺模拟试验的起始工序。1.模拟试验方案的设计及实施过程要求模拟试验是一个系统性工程，通过模拟无菌生产工艺全过程，证实生产过程中无菌保障措施的有效性。应从以下几方面关注模拟试验的设计与实施：1.1.无菌工艺模拟试验的前提条件在无菌工艺模拟实验之前应确认与

6、无菌工艺相关的支持性系统和灭菌系统的验证已完成，并达到了可接受的标准。1.1.1.工艺设备、公用系统和辅助设施已按照预期完成了安装确认、运行确认及与无菌生产有关的性能确认。1.1.2.已对工艺设备、公用系统、辅助设施的灭菌方法完成了相应的验证。物料及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了相关的验证。1.1.3.已经完成了药液及与产品接触的气体、设备组件及容器的灭菌（除菌）方法验证。1.1.4.无菌生产区域的气流及环境达到了设计要求，并能稳定运行。1.1.5.根据无菌生产工艺要求建立了相关受控操作文件。1.1.6.参与无菌工艺模拟试验的人员接受了药品GMP、无菌

7、操作、微生物知识以及实施模拟试验的培训。1.1.7.进入无菌洁净区的全部人员通过了更衣程序的确认，并采用文件或其他措施，确认了每位参与者可进入的区域和其所允许的无菌操作项目。1.1.基于风险的方案设计模拟试验方案设计应结合无菌生产工艺，尽量与实际无菌操作过程保持一致，以求试验结果真实反映生产过程的无菌保障水平。1.1.1.无菌生产工艺的风险评估无菌生产工艺的设计基于对产品特性、工艺技术和无菌保证措施的认知和经验的累积。设计模拟试验方案前应对无菌生产过程开展系统性风险评估，以充分识别无菌生产过程中潜在风险点。1.1.2.模拟试验方案设计时，应重点考察和评估高风险

8、的无菌操作过程。无菌生产工艺的暴露操作