原料药物ACTD格式

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1、.目录3.2.S.1基本信息33.2.S.1.1药品名称33.2.S.1.2结构33.2.S.1.3理化性质33.2.S.2生产信息43.2.S.2.1生产商43.2.S.2.2生产工艺和过程控制53.2.S.2.3物料控制203.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制413.2.S.2.5工艺验证和评价603.2.S.2.6生产工艺的开发673.2.S.3.特性鉴定973.2.S.3.1结构和理化性质973.2.S.3.2杂质1043.2.S.4原料药的质量控制1153.2.S.4.1质量标准1163.2.S.4.2分析方法116

2、3.2.S.4.3分析方法的验证1303.2.S.4.4批检验报告2103.2.S.4.5质量标准制定依据2113.2.S.5对照品223..3.2.S.6包装材料和容器2283.2.S.7稳定性2293.2.S.7.1稳定性总结2293.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案2303.2.S.7.3稳定性数据231..药物A药学研究资料3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称通用名称：英文名称：化学名称：英文化学名：汉语拼音：CAS登录号：3.2.S.1.2结构结构式：分子式：分子量：结构说明：晶型：无水合物为单一晶

3、型，另外还存在水合物、。我们开发的为水合物晶型。3.2.S.1.3理化性质相关理化性质表述及来源见表3.2.S.1.3-1。..表3.2.S.1.3-1药物A理化性质表述及来源项目名称性质来源性状白色至浅黄色结晶性粉末多批供试品的检测结果引湿性无引湿性多批供试品的检测结果熔点多批供试品的检测结果溶解度在二甲基亚砜中易溶，在甲醇或无水醋酸中微溶，在水中几乎不溶。多批供试品的检测结果晶型单一晶型国内外文献报道多批供试品检测结果粒度制剂工艺要求，多批供试品的检测结果；分配系数/无相关报道解离常数/无相关报道3.2.S.2生产信息3.2.

4、S.2.1生产商生产商：地址：电话：传真：邮编：生产场所：电话：..3.2.S.2.2生产工艺和过程控制本工艺包括四步反应，两次精制。第一步：XX为起始原料，以三氯甲烷为溶剂、二甲基甲酰胺为催化剂，使用酰氯进行氯代得到药物A氯代物（过渡中间体）；第二步：药物A氯代物在异丙醇溶剂中与苯胺进行芳胺的亲核取代得到药物A氨化物（中间体C）；第三步：药物A氨化物在甲醇溶剂中与氢氧化钠发生水解反应，脱保护基得到药物A水解物（中间体D）；第四步：药物A水解物在溶剂甲基甲酰胺中与吗啡啉、碘化钾作用进行醚化反应得到药物A粗品；一次精制：首先药物A粗

5、品在醋酸溶液中成盐，然后在水中用碳酸钠水溶液回碱得到药物A一次精制物；二次精制：药物A一次精制物经过醋酸重结晶得到药物A产品。..3.2.S.2.2.1工艺流程图：（1）化学反应流程图：图3.2.S.2.2-1化学反应流程图步骤1：三氯甲烷、草酰氯、DMF/回流步骤2：异丙醇/40～60℃步骤3：氢氧化钠、甲醇/40～60℃步骤4：DMF、碳酸钾、碘化钾/80～90℃一次精制：无水醋酸、浓盐酸/75～85℃，10-15min；饱和碳酸氢钠/pH=8～9二次精制：无水醋酸、活性炭/回流溶解；-20℃～-10℃析晶..（2）工艺流程图

6、：药物A氨化物的制备：原辅料过程控制参数减压蒸馏异丙醇减压蒸馏药物A氯代物搅拌，升温异丙醇降温10～20℃调节pHpH=6～7碳酸氢钠离心洗涤三氯甲烷搅拌三氯甲烷SM1滴加反应草酰氯回流，TLC至SM1斑点消失滴加DMF..原辅料过程控制参数降温-10～0℃，1～1.2h离心烘干35～45℃，14～15h药物A氨化物保温反应杂质40～60℃，TLC至药物A氯代物斑点消失外观：浅黄色至黄色固体有关物质≤10.0%..药物A水解物的制备：原辅料过程控制参数药物A水解物降温-10～0℃离心滤饼纯化水调节pH饱和碳酸氢钠水溶液pH=7～8

7、离心烘干50～60℃，12～14h50～60℃7～8h烘干搅拌溶解甲醇氢氧化钠保温反应降温离心药物A氨化物-10～0℃40～60℃，TLC至药物A氨化物斑点消失调节pH母液浓盐酸滤饼pH=1～2纯化水外观：类白色至黄色固体，有关物质≤8.0%..药物A粗品的合成：原辅料过程控制参数烘干药物A粗品50～60℃，18～20h降温离心纯化水洗涤滤饼降温20～35℃滴加≤40℃纯化水搅拌药物A水解物、碳酸钾、碘化钾、DMF滴加保温反应杂质380～90℃，TLC至药物A水解物斑点消失80～90℃0～10℃，1～1.2h外观：浅黄色至黄色固体

8、总杂质≤15.0%洗涤滤饼异丙醚..药物A一次精制物的制备：原辅料过程控制参数滴加饱和碳酸氢钠溶液pH=8～9搅拌溶清加热溶清药物A粗品无水醋酸滴加降温离心洗涤无水醋酸离心滤饼浓盐酸-10～0℃保温1～1.2h75～85℃；10～20min纯化水搅