用聚乳酸-羟基乙酸共聚物制备载多西他赛纳米颗粒的实用制备过程

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1、.用聚乳酸-羟基乙酸共聚物制备载多西他赛纳米颗粒的实用制备过程背景：用生物可降解和生物相容性聚合物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物制备纳米粒是药物传递系统中研究最深入的共聚物。该研究的目标是充分探究PLGA纳米粒药物传递系统在商业剂型中的发展。我们的目的是比较纳米粒制造过程中不同的制备参数的影响。方法：载多塔赛西PLGA纳米粒通过单一乳液技术和溶剂蒸发来进行比较。纳米粒用各种技术进行探究，包括扫描电子显微镜对其表面形态，动态光散射对其尺寸和zeta电位，X-射线光电子能谱对其表面化学和高效液相色谱对药物体外释放动力学的研

2、究。为了得到更小的纳米粒，采用0.2%聚乙烯醇，0.03%D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸钠（TPGS），2%泊洛沙姆188，130瓦功率超声五分钟，磁力搅拌蒸发，和每分钟8000转的离心条件。为了提高纳米粒的封装效率，不同的条件效率也不同，即，2-5分钟的超声时间，70-120瓦功率，和5-25mg的载药量。结果：选择130瓦功率下超声5分钟，10mg载药量。在这种条件下，纳米粒达到90%的封装效率。药代动力学显示，包含泊洛沙姆188，TPGS或者聚乙烯醇的纳米粒在28天内释放量分比为20.83%，40.0

3、7%，和51.5%。TPGS和泊洛沙姆比聚乙烯醇的释放动力学要小。据预测，根据X-射线光电子能谱发现有药物残留在表面。结论：我们的研究显示表面活性剂的选择对控制多西他赛的释放非常重要。关键词：多西他赛、纳米粒、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、不同的剂型、超声、封装效率。简介多西他赛是紫杉醇家族中的一个抗癌剂。紫杉醇类似物多西他赛通过从欧洲紫衫中提取的10-脱乙酰基果浆赤霉素III半合成得到的。多西他赛联合其他化疗药物在治疗乳腺癌、胰腺癌、胃癌和膀胱通路上皮癌方面显示很高的治疗效果。多西他赛水溶性低，临床上唯一使用的剂型是

4、40mg/mL包含聚山梨酯80的高浓度溶液。这种赋形剂..与一些过敏反应和其与普通聚氯乙烯经脉给药组不相容。为了消除聚山梨酯80为基础的赋形剂和提高药物溶解性，已经提出替代剂型，包括脂质体和环糊精。纳米粒的聚合物基体必须符合多重要求，如生物相容性和生物可降解性，机械强度，易于加工。大家熟知的控释的生物可降解性材料是聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。许多出版物已经介绍了用PLGA制备纳米颗粒和配方变量的研究，包括PLGA的分子量，冻干剂，表面活性剂。因此，我们研究了用PLGA通过溶剂蒸发方法制备多西他赛来持续注射

5、的配方。乳液的形成是制备纳米粒最重要的一步，因为乳滴的大小与最终纳米粒的大小直接相关。这种乳液是通过含有多西他赛的有机相和包含表面表面活性剂或稳定剂的水相混合制备的，可以用外部能量将其分散成小液滴，通过有机溶剂的蒸发，纳米小液滴可以生成纳米颗粒。在该研究中，我们专注于用PLGA制备多西他赛纳米颗粒的细节。为了获得更小的颗粒和更窄的粒径分布，我们根据乳化和蒸发条件改变了一些重要的参数。首要目的是确定以PLGA制备多西他赛纳米颗粒的最佳制备条件。材料和方法材料：有游离羧基的PLGA（50：50ResomerRG502

6、H）是从BoehringerIngelheim(Ingelheim,Germany)获得的。多西他赛是SamyangGenexCorporation(Daejeon,Korea)赠送的。聚乙烯醇是从Sigma-Aldrich(Steinheim,Switzerland)购买的，87-89%的水解，分子量为146000-186000。泊洛沙姆188从BASF(Ludwigshafen,Germany)购得。D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸钠（TPGS）和蔗糖从SigmaAldrich购得。所有其它化学试剂是分析

7、级或试剂级商品，使用时无需进一步纯化。纳米颗粒制备：包含多西他赛的纳米颗粒是用单一乳化技术和溶剂蒸发的方法制备的。简要地说，多西他赛溶解于2mL二氯甲烷中，再向该溶液中加入100mgPLGA。油相在冰浴条件下用探头超声波破碎仪100瓦（VCX130Sonicand..Mateerials，Newtown，CT）乳化2分钟。得到的油性溶液在冰浴条件下超声10分钟，进一步乳化成40mL含有0.2%聚乙烯醇的水性溶液。，乳化后，水包油型乳液磁力搅拌8小时，以蒸发掉有机溶剂。得到的纳米颗粒以8000转每分钟分离心20分钟

8、分离。最后，纳米颗粒用蒸馏水洗涤除去残留的表面活性剂然后在蔗糖存在条件下冻干。我们对流体粒子大小和药物封装效率百分比的各种处理参数进行了研究。处理参数包括水相中表面活性剂浓度和类型，初始载药量，超声时间和功率。除另外说明，所有实验是在其他变量不变的条件下仅改变一个变量条件下进行的。多西他赛评价:包含多西他赛的冻干纳米颗粒称重后溶解于二氯甲烷中。涡流15分钟后，二氯甲烷在氮