他汀类降血脂药物的药代动力学研究进展

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1、万方数据·850·◇综述与讲座◇中国临床药碍!学与治疗学中圈药理学会主办CN34-1286／R，tSSN1009-250tE-mail：eept96@21cn．corn2007A“g；12(8)：850—860他汀类降血脂药物的药代动力学研究进展邓建伟，郭栋，周宏灏中南大学临床药理研究所，长沙410078，湖南摘要他汀类药物，即j3一羟甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是广泛应用于临床的公认的高效降脂药。其降脂作用是通过抑制HMG-CoA还原酶(胆固醇合成途径的限速酶)，从而抑制胆固醇的合成，使血液中总胆固

2、醇及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量下降。其预防心血管疾病的作用已经过大量临床试验证实。然而，他汀类药物的肌肉毒性副作用也呈现剂量相关性，包括肌病或横纹肌溶解症，在一些病例中这类毒性作用相当严重，．已经证实这些毒性作用与他汀类药物的药物代谢动力学改变相关。基于以往的研究，我们可以推测在联合服用其他药物后的他汀类药物的药动学改变，或者是推测当病人的他汀类药物代谢率降低或者相关转运体功能下降后，他汀类药物的药代动力学改变。为了尽可能地掌握药代动力学的改变规律和机理，我们需要与他汀类药物相关的代谢酶和转运体的信息。本文重点从遗

3、传药理学的角度，综述了他汀类药物的药代动力学相关信息和理化特性，从而利于我们更好地理解影响他汀类药物药动学和药效学改变的主要机制。关键词他汀类药物；8．羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶抑制剂；转运体；遗传药理学中图分类号：R968；R969．1文献标识码：A文章编号：1009—2501(2007)08．0850—118一羟甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG—coA)还原酶抑制剂(他汀类药物)能够明显降低低密度脂蛋白胆2004-07．28收稿2007-08．20修回邓建伟，男。博士，从事临床药理学与遗传药理学研究。％】：82-010—3

4、9820824E-mail：jianwei．deng@gmail．colIl周宏灏，通讯作者，男，院士，从事临床药理学与遗传药理学研究。Tel：0731-4805379E．mail：hhzhou21X13@163．tom固醇，从而降低冠心病的发病率和心血管事件的发生，临床上广泛被用作预防心血管疾病的一线药物。目前最新的两种他汀类药物为罗苏伐他汀(rosuvas．1atin)、匹伐他汀(pitavastatin)，与早期上市的几种常用他汀类药物(洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿伐他汀)相比，由于其较低剂量即可达到更显

5、著的效果而被称为“超级他汀”。目前国内外常用的他汀类药物有7种，在相同剂量下，其涮脂强度依次为：阿伐他汀(atorvastatin)<辛伐他汀(simvastatin)<洛伐他汀(10vastatin)<普伐他汀(pravastatin)<氟伐他汀(fluvastatin)<罗苏伐他汀(rosuvastatin)<匹伐他汀(pitavastatin)。研究表明多种他汀类药物都存在着代谢和反应的个体及种族问差异。这些差异的产生主要是遗传因素决定的，虽然环境因素也参与了共同的作用。与药物代谢酶、药物受体的变异相比，药物转运体的变

6、异是造成他汀类药物反应个体差异更重要的因素。不少随机对照临床试验显-示，他汀类药物确实具有强有力的降胆固醇效果，可以减低日常医疗活动中的心血管疾病发病风险[1心]。另一方面，一些他汀药物显示有许多毒副作用，比如肌病或横纹肌溶解症H’5]，与其他药物合用时，如发生药物相互作用，会升高严重肌毒性发生的危险性拍’7]。西立伐他汀的肌毒性曾在美国造成31人的死亡【4]，这些病人中的12人同时服用了吉非贝齐(gemfibrozil，调血脂药)，因此提示是两种药物的联合应用导致药物之间相互作用而增高了副反应的发生率14]。事实上，研究发

7、现西立伐他汀的血药浓度在合用了吉非贝齐后确实会升高协』。由于这些严重的副作用，西立伐他汀在2001年从市场上撤出。本文重点从遗传药理学的角度，综述了他汀类药物的药代动力学相关信息和理化特性，从丽利于我们更好地理解影响他汀类药物药动学和药效学改变的主要机制。万方数据生垦堕压堑堡堂皇渔痘堂2Q盟△驾；12(墨11几种常用他汀类药物的结构和体内相关基因与完全人工合成的他汀类药物——氟伐他汀不同，洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀都是从真菌产物中提取出来的他汀类药物旧一1

8、，其中洛伐他汀和辛伐他汀均具有内酯环(1actonering)样结

9、构，在体内转化为活性的开环酸式结构，而普伐他汀直接以生物活性开环酸式结构状态给药(图1)。氟伐他汀与真菌产物提取的他汀类相比有着完全不同的化学结构，它是一种甲羟戊酸内酯的衍生物，具有荧光团取FS．CoAHMG．COA·85l·代的吲哚环(图1)。在氟伐他汀后上市的他汀类药物，均有类似的荧光