青蒿素类抗疟药的研究进展

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1、青蒿素类抗疟药的研究进展【摘耍】青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低售,且与人多数抗疟药无交叉抗性等特点。【关键词】：青蒿素；抗疟；作用机制。Abstract：Artemisininanditsderivativeswithendoperoxidefunctionarenewandimportantantimalarialdrugsandtheirantimalarialactionisquick,efficientandwithoutcrossresistance・keywords:art

2、emisinins；antimalarial；actionmechanism・疟疾是目前最严重的传染病2—，每年冇大约5亿人患疟疾，死亡人口数达275万Z多【1】。在众多的抗疟药物中，青篙素类药物独树一帜。青篙素及其衍生物的抗疟作用是我国科技工作者从中国的传统中草药中发现的。它们具冇独特的化学结构和作用机制，抗疟效果非常明显，作用快，毒性低，而且价格便宜，因此颇受全球医药工作者和广人疟疾患者的青睐。从七十年代始，国内外己有卜千篇青篙素及其衍牛•物的有关研究报道，本文拟就青篙素类药物抗疟作用机制的近年研究进展作一综述。一、

3、细胞水平的研究L青篙素类药物与血细胞结合青篙索及其衍生物通过与尚未确定的受体结介而选择性地集中在被疟原虫感染的红细胞，被感染的红细胞中的青篙素浓度是末被感染红细胞中的青篙素浓度的100多倍［21Asawamahasakda和他的同事们【3】发现用3H标记的青篙素被分离的红细胞膜吸收，但却不能被末感染的红细胞吸收。超过一半的膜关联约物能被乙酸乙醋抽提的磷脂酶A:所分解.41-42%的残留药物似乎与红细胞膜蛋白结合。2.引起疟原虫细胞超微结构变化青篙素及其衍生物能较其它抗疟疾药•物更具抗疟效果，必定冇其独特的作川机制。为探明

4、其作丿IJ机制，科学家们进行了大量直有成效的工作。早期通过光学显微镜技术、电子显微镜技术等，观察到青篙素类药物主要作用于疟原虫的膜结构。在红细胞内期，青篙素及其衍生物能引起疟原虫膜结构发生变化，如由胞膜部分形成食物泡、核质，线粒体、内质网、核膜等也相应地出现相关变化，这些变化最终导致口噬泡形成并使细胞质减少，从而致死疟原虫【4】。3.影响营养物质运输红细咆内期原，虫被纳虫泡包•裹，许多管状饱从泡膜上突出出来、形成复杂的网络，仲向红细胞周边，是疟原虫获得外源性营养物质的通道，同时可运输包括青篙素类小分子药物通过，因此管状泡

5、网被认为是感染疟原虫红细胞内能聚集大量青蒿素类药物的前提【5】。有人研究发现，青篙素类药物对破坏管状泡网的组成及膜结构，从阳破坏其转运营养物质功能力。二、生物化学及分子水平的研究1.过氧桥与抗疟作丿IJ为阐明青蒿素类药物的抗疟机制，很多学者对青蒿素结构中的过氧桥进行了详细研究,并将青蒿素的抗疟原理归纳为两个步骤【6】，即青蒿素被活化产生自山基，自由基继而和疟蛋白结合。过氧桥还原分解形成自由基时需要低价过渡态金属离了的存在，目前公认的与tl由基产生有关的金属离子是亚铁离子(Fe2+),包括亚铁血红素和游离Fe2+【7】。过

6、氧桥被Fe2+催化断裂后首先产生氧自由基，后经分子重排转化为更具活性的碳自由基【8】，这两种口由基对疟原虫的细胞结构和功能都有破坏作用【9】，但因碳自山基可以直接将许多生物体的大分子烷基化，故现认为青蒿索更有可能通过碳白由基起活性作用。青蒿素转化为自由基示，在烷化底物存在时以共价键的方式与疟原虫蛋白质结合，使疟蛋白烷基化【10】。当用10・[3H]双氢青蒿索和被感染的红细胞作用时，一些特别的疟蛋白被识別，其中一种是翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)的类似物。体外实验已证明，有血红素存在时，TCTP可与双氢青蒿素发生共价结合。进

7、一步研究发现，TCTP上冇间距约18pm的两个血红索结合位点，它与血红索的亲和力与人的血清清蛋口类似【11】。TCTP上单个半胱氨酸部分被阻断吋，其与血红素的连接不受影响，与药物的结合却减少了1/3【12】。因此,半胱氨酸很可能是双氢青嵩索和TCTP反应的桥梁，而TCTP很可能就是青嵩索类药物的作用靶点。2.PfATP6酶与抗疟作川近来，又冇很多学者在基因水平上进行研究，认为青蒿索可能通过作用于疟原虫的PfATP6酶而发挥抗疟作用。PfATP6陋是疟原虫体内的一种6型ATP®PlasmodiumfalcipammCa2+

8、-ATPase,M表达产物是一种膜转运蛋白，是恶性疟原虫基因组中唯一•属于肌浆■内质网膜钙离子ATP酶(SERCA)型钙■三磷酸腺昔酸序列(SERCA・typeCa2+・ATPasesequence)的转运蛋白。人体内的SERCA将Ca2+排出细胞从而调节人体的Ca2+水平，当它停止工作时，会导致细胞内Ca2+水平升