激活素A的基础及临床研究

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1、激活素A的基础及临床研究作者：杨军，张峰单位：佳木斯大学第一附属医院，黑龙江佳木斯【关键词】激活素;转化生长因子激活素(ACT)属于转化生长因子超家族。是1986年首次从猪卵泡液中获得的，具有刺激垂体前叶腺细胞促性腺激索(FSH)分泌作用的双链糖蛋H［1］。ACT在初期胚胎形成、•血管平滑肌增殖、动脉硕化、神经分化诱导、造血细胞增殖分化、内分泌中枢垂体性激素分泌调节等诸多方而发挥作用。是近儿年来关注比较多的多功能细胞因子。1激活素的基础研究1」激活素的组织分布激活索首先在卵泡液中发现，以后陆续衣大脑及脑垂体、胰腺、前列腺、忡髓、脾脏

2、、肾上腺皮质、血管内皮细胞、口噬细胞、肝细胞及多种纽织中被发现。1.2激活素结构激活素是由两条多肽链借二硫键组成的双体蛋白激索。已知有5种β亚基，各自位于不同的染色体具有独立的编码模版。βA亚基含量多于其他亚基。激活素亚基在不同种属间具有很高保守性［2］。因为分子C末端活性部分有9个半胱氨酸残基，所以激活素具有TGFβ超家族成员的特征。激活素前体包括信号肽、糖基化蛋门区、生物活性的C末端。3激活索受体调控激活索受体是一种新受体，与其他类型细胞因子的酪氨酸激酶型受体不同，激活索受体属于TGFβ家

3、族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体，有糖呈化的位点,细胞外部分短，具有相对保守的胱氨酸，胞内段含有较长序列的激臨功能区。激活素在循环血小大多以结合形式存在。抑制素的调控是通过β亚单位能与激活素受体结合而部分抑制激活索的信号传导［3］。近期发现β聚糖对抑制素与II型受体结合起促进作用,另一种分子Leftyl也具有类似作用，能与II型受体结合但无信号传导能力。α2E球蛋白也是激活素结合蛋口，它是分子量比较高的四聚体蛋口，它的结合可以减少了激活素的暴露，减缓激活素蛋白降解或转移。对激活素的免疫及生物活性无影响

4、［4］。2激活素的临床研究2」激活素利肝、肺纤维化动物实验观察肝纤维化形成时,激活素A表达呈显著升高。相关作川机制到现在还没完全知晓［5］,激活素A可能通过抑制肝细胞DNA合成，对肝细胞的凋亡产生诱导，增加肝星状细胞和成纤维细胞对I型胶原分泌。因而在肝细胞再生、肝纤维化发生过程中起重要作用。有研究结果显示，肝硬化患者血清激活素A较正常人升髙，且与Child-Pugh分级呈正相关。这也告诉我们激活素A浓度与肝硬化患者病情严重程度有关。激活素可能参与了肝纤维化形成。实验证实，平滑肌细胞丄要是肺泡巨噬细胞、支气管上皮细胞是激活索的肺内丄要

5、來源。激活索A促迹肺成纤维细胞增殖并向肌成纤维细胞分化。这就是说激活索对肺纤维化的形成也有一定的作用。2.2激活素在炎症性肠炎中的表达在Crohn's症和人肠炎的肠道内激活索βA亚单位明显增加，而正常人未见其检出。激活索的表达水平与炎症病变的程度呈正相关。促炎因子能诱导激活素的形成，尽管确切的机制「I前还不十分清楚。但也告诉我们激活素在炎症过程屮确实具有一定作川。只是作川还要待于进一步川实验去证明。2.3激活素与肾小管间质纤维化Yamashita［6］等人研究表明ACTA是肾间质成纤维细胞的潜在活化因素。ACTA仅在输尿管

6、梗阻的小管细胞上有表达。在人鼠肾成纤维细胞和在培养的肾成纤维细胞，ACTA促细胞增殖并提高I型胶原mRNA的表达，介导了α-T"滑肌动蛋白(α-SMA)的产生。然而ACTA不影响α-SMA和I型胶原在肾小管上皮细胞LLC-PK1和MDCK的表达。ACTA的表达是由TGF-β或其本身来介导的。这些结果表明ACTA是由小管细胞产牛，作为肾纤维化过程中激活成纤维细胞的旁分泌因素。2.4激活素与冠脉动脉疾病激活素能影响多种细胞的增殖分化，与动脉粥样硬化(AS)的发生发展相关。AS早期,泡沫细胞是

7、由巨噬细胞通过清道夫受体(SR)途径吞噬了过多的修饰蛋口转化形成。激活素・A可降低乙酰化LDL的最大结合率和SR的mRNA形成，使SR数量下降而泡沫细胞形成减少。有研究显示：[7]经冠脉造影诊断的CHD患者。CHD各组ACTA水平高于健康人组，HACS组ACTA水平比SA组高，提示ACTA与CHD危险程度有关。不稳定斑块导致ACS的发生，ACS组ACTA浓度高于SA纵说明ACTA水平随CHD病变的严重程度及斑块的不稳定的程度改变是上升的。激活索A在SR的mRNA水平调控泡沫细胞形成，对动脉粥样硬化进程的减缓有一•定作用。ACTA适度

8、增高可能阻止炎症因子表达，对斑块稳定有益[8]。调控激活素水平，使其稳定在适宜的水平以便对ACS的斑块的稳定起积极的作用。2.5激活素与妇科肿瘤有实验证实：激活素对大鼠雌二醇的分泌有促进作用。卵巢癌病人激活素的表达持续增高并有明显相关