外周血检测指导下的个体化治疗

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1、外周血检测指导下的个体化治疗2013年07月26日08:19来源：中国医学论坛报目前在实践中，反复进行组织活检无论在伦理还是实际操作上均有一定难度。故利用外周血建立分子检测体系有重要的意义。1=1前大家不仅致力于外周血单一基因检测，更探寻利用外周血进行全基因组或外显子组分析以指导个体化治疗的可行性。在本文中，北京大学肿瘤医院的王洁教授总结了今年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议及近期文献上相关研究报道,以飨读者。外周血基因检测指导下的个体化治疗意义何在？靶向药物的问世为逆转肿瘤进程捉供了对能。尤其是表皮牛长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKT）治疗为EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（ZSC

2、LC）患者带來疗效、无进展牛存（PFS）时间及主活质量的显著改善，已成为肺癌靶向治疗的经典。但在实践屮，儿乎所有EGFR突变者均难逃因获得性耐药而治疗失败的命运，I耐药是限制靶向治疗成为肺病治愈性手段的瓶颈。现有证据表明多数肿瘤内存在各种亚克隆即遗传界质性。所谓的临床获得性耐药并非是在治疗过程屮细胞水平的耐药产牛，而是预先存在的肿瘤内克隆界质性对治疗选择性压力的反应。近期国内外系列研究表明，应用初治前的组织标本行分子检测试图指导整个治疗过程的策略対部分患者并不合适，重复活检进行实时基因分析才能更精准地反映治疗过程中细胞内各亚克隆的动态变化。然1何在实践中，反复进行组织活检无论在伦理述是实际

3、操作上均存在一定难度。因此，利用外周血（游离DNA、循环肿瘤细胞等）建立实时、动态、无创、定量的分子检测体系有重要的意义。冃前国际上有多个课题组不仅致力于外周血单一基因的检测，更探寻利川外周血游离DNA或循环肿瘤细胞行全棊因组/外显了组分析以指导个体化治疗的町行性。外周血游离DNAEGFR-TKI基因突变的定性、定量检测肿瘤患者外周血屮存在因瘤细胞凋亡、坏死而释放的游离DNA,是非肿瘤患者的10倍。其遗传学特征与肿瘤细胞相同。国内外多项凹顾性研究显示，若以组织标本检测为金标准,晚期患者外周血EGFR突变检测的特界性为90%^100%,敏感性为60%~82%,二者的一致性为60旷80%,且与

4、TKI的疗效和PFS相关。在今年ASC0会上报告的前瞻性随机多屮心临床研究FASTACT2的回顾性血浆DNAEGFR突变分析结果表明，以外周血为基础的基因检测指导个体化治疗指H可待。在427例可用于分析的血浆标本屮，32%为EGFR突变阳性。具屮224例有配对纽织标本，血浆检测的敏感性为77%,特异性为96%,EGFR活化突变阳性、阴性预测价值分别为93%和86%。两种标本的一致性为88%o此数据与笔者既往研究非常接近。尤其重要的是，该研究显示血浆DNAEGFR突变对化存时间的预测与组织突变者高度一致。突变患者接受厄洛替尼与化疗联合治疗的无病纶存时间和中位生存时间长于单纯化疗组。而野生型患

5、者无显著差界。这些结果表明，外周血EGFR突变的假阳性率低，临床上一旦检测结果阳性，可指导EGFR-TK1的选择；检测结果阴性，则可能为假阴性。未来研究将致力于提高外周Ifll.EGFR突变检测的敏感性和对治疗预测的准确性。同时，基于目前的研究均为冋顾性多中心或单屮心研究，开展而瞻性多中心研究迫在眉睫。只有如此，才能改写我们的治疗指南。除EGFR敏感性突变外，外周血耐药基因，如T790.VKKRAS突变的检测研究亦风牛:水起。虽然相较于EGFR突变，外周血耐药基因检测的研究尚需更多探索，但頌感及耐药多基因平行检测体系更能反映治疗过程中界质性肺癌各克隆间的动态改变规律。同吋，肿瘤界质性及治疗

6、压力选择下的动态改变特点亦表明，在个体化治疗的时代，单纯定性检测T790M等单一基因突变远远不够，实现定量、动态、尤其无创的耐药基因检测才能指导更为精准的个体化治疗。血浆游离DNA基因组分析的研究进展肿瘤是基因组疾病，故单一基因检测难以满足指导个体化治疗的需要。近期多项研究利用二代测序技术分析了血浆游离DNA基因组、外显子组改变与治疗疗效的关系。例如近期发表于《口然》（Nature）的英国剑桥大学癌症中心研究，分析了治疗过程中6例乳腺癌、卵巢癌、肺癌患者外周血游离DNA外显子组、尤其相关基因深度测序变化与耐药的关系。对每位患者在治疗过程中行2~5次血标本分析，结果定量分析血浆中等位基因片段

7、有助于发现耐药相关基因。例如紫杉醇治疗过程中PI3KCA突变率增高，钳类治疗屮的RB1突变，他莫昔芬、曲妥珠单抗治疗中MED1的突变增加，随后拉帕替尼治疗后出现的剪切变开GAS6,肺癌患者TKI耐药屮岀现的T790M突变。这些结果表明，外周血游离DNA外显了纽•分析作为侵袭性活检组织的替代，能发现耐药相关基因改变，监测治疗过程。另一组发表于《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）的研究对30例晩期乳腺癌治疗过程中动态获