减肥药物临床进程

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1、减肥药物临床进程［摘要］:对近年来发现的减肥药作用新靶点，如西布曲明、大麻素受体、B3-肾上腺素受体等进行了介绍，并对这些新的靶点为基础开发的一系列相关新药的研究进行了综述。［关键词］:减肥药；大麻素受体；B3肾上腺素受体肥胖症作为一种全身性内分泌代谢疾病，已成为世界范围内的流行病。它不但影响体态和活动，而且与高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病等密切相关。因此，科学地防治肥胖是保健、延寿的措施Z-O由于饮食节制和增加运动量通常不能达到满意的减肥效果，故药物治疗已成为肥胖症的重要治疗手段。目前，

2、美国FDA只批准了2种药物可以＜期用于肥胖症治疗：西布曲明和奥利司他。西布曲明是一种单胺类神经递质再摄取抑制剂，它作用于屮枢神经系统以减少摄食而降低体重。奥利司他是一种脂酶抑制剂，可抑制胃肠道屮胰脂酶的活性，并使脂肪吸收减少约30%。这两种药在辅以节食和增加活动吋，可以减轻体重的8%〜10%(体重减轻10%被认为是治疗效果明显)。但这两种药都有明显的不良反应，并长期效果也有待进一步评价。减肥药的种类很多，但多数还处于临床或临床前研究阶段，按作用机制可分为3类：①抑制食欲类药物，通常作用于屮枢神经或

3、外周神经，通过影响食欲来减少摄食量。②抑制肠道消化吸收药物，主要作用于胃肠道，减少能量吸收。③增加能量消耗药物，作用于代谢过程，加快能量的消耗。现分类介绍减肥药物的最新研究进展。抑制食欲药物1•作用丁中枢神经系统的药物。西布曲明(sibutramine)是一种去甲肾上腺素和5-疑色胺(5-1IT)重摄取抑制剂，1997年获美国FDA批准，主要通过产生饱胀感和生热作用治疗肥胖症。研究报告显示，服用西布曲明半年内可观察到体重减轻效果，服用1年可减轻体重超过4kg,长期服用的减肥作用可以保持至少2年。西

4、布曲明能提高血液中高密度脂蛋白胆固醇水平,并能促进糖尿病患者的血糖控制，但有升高血压和加快心率的不良反应⑵。大麻素受体-1(cannabinoidrcccptor-1,CB-1)阻滞剂利莫那班(rimonabant)被认为是有前途的减肥药物，已完成III期临床研究。包括6000例肥胖患者的III期临床研究结果表明，连续服用20mg利莫那班1〜2年，可减轻体重5kg。CB-1受体广泛分布于屮枢神经系统，尤其是下丘脑腹内侧和伏隔核区域，对能量的调节十分重要。利莫那班可以提高饱食感并有效减轻休重，且不良

5、反应发生率很小［3］。尚未公开结构的高选择性5-HT2C受体激动剂APD-356已进入II期临床研究阶段。APD-356能使肥胖患者产生饱胀感，减少摄食量，减轻体重，对目标受体的选择性和耐受性良好。一项为期12周的II期临床研究报告结果显示，被给予20mgAPD-356的肥胖患者平均减轻体重3.6kg［4］。2•作用丁•外周神经系统的药物。胰高血糖素样肽T(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是一种胰岛索肽类胃肠激素，主耍产生于远段回肠和结肠。它可以延迟胃排空、抑制胰高血糖素

6、的分泌，剌激血糖引起的胰岛索分泌，提高胰岛索敏感度、延缓或防止胰脏0细胞产生胰岛索功能的衰退，改善糖尿病患者血糖水平并增加饱食感。因此GLP-1属丁另一种抗糖尿病和减肥药物的靶点oGLP-1的激动作用可以通过类似物的直接给药实现⑸。二抑制肠道消化吸收药物奥利司他(orlistat)是一种胃肠道脂肪酶抑制剂，已于1999年在美国上市，它可以妨碍饮食中脂肪的吸收，未被吸收的脂肪被排泄，减少食物中能量的吸收量。治疗1年可减少体重2.7〜3.Okg,持续治疗4年可维持治疗效杲［6］。此外，奥利司他还可以调

7、节肥胖患者的血脂平衡和糖代谢，并能降低高血压。服用奥利司他期间若进食高脂肪饮食会导致肠胃产气、大便油腻、排便急迫以及腹痛等不良反应。三增加能量消耗药物通过体力运动、提高休息代谢率和生热来增加能量支出是另一类使肥胖患者减重的方法。然而长期进行适应性的例行体力运动通常不会被肥胖患者采用，因此一些减肥药物的研究靶点就转为提高休息代谢率和/或增加生热。人生长激素(Humangrowthhormone,HGH)是体内关键的调节激素，它还具有刺激脂肪细胞代谢的作用。肥胖患者体内缺乏IIGII,然而它用于减肥的

8、临床研究结果会导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐受的不良反应。一种源于IIGII碳端片段的合成肽类新药AOD-9604的II期临床研究表明，它有HGH的刺激脂肪细胞代谢的作用，却无不良反应，并能有效地减轻肥胖症患者的体重⑺。P-肾上腺素能激动剂在脂肪细胞屮能选择性地作用于P3受体，可以通过对脂肪细胞线粒体的作用促进热量生成，从而提高代谢率和减少身体脂肪。廿前进入临床研处的B3受体激动剂有SR58611A,CL316243和N-5984等，它们对B3受体有高度亲和力与选择性，生热效果较好。另外