福沙匹坦二甲葡胺原料及冻干粉针

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1、美迪康信标准文件(企业机密)版本号：MEDCON201101010新产品开发规划建议书新产品名称：福沙吡坦二甲葡胺原料及冻干粉针（已获受理号）北京美迪康信医药科技有限公司2011年09月26日更新日期：2012/8/13美迪康信标准文件福沙吡坦二甲葡胺原料及冻干粉针一、福沙吡坦二甲葡胺原料及冻干粉针的基本情况1、药品名称：福沙吡坦二甲葡胺原料及冻干粉针英文名：fosaprepitantdimeglumine剂型：冻干粉针规格：115mg（以福沙吡坦计）适应症：与其他止吐药联合应用，防治抗癌药在化疗（包括大剂量顺铂）初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心呕吐[1]。用法用量：化疗第

2、一天，化疗前30min，静脉注射福沙吡坦115mg（替代化疗前口服阿瑞吡坦125mg）。专利情况：美国merck公司1995年2月在中国申请了化合物和用途专利，2001年12月授权，授权公告号为CN1075812C；终止日1996年10月30日，因此该化合物在国内无专利保护。二、项目背景资料立题依据：化疗是癌症治疗的重要手段，而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应日渐普遍且严重，是对患者影响最大的不良反应之一，已成为临床不得不面临的一个严峻问题。对于癌症病人来说，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、营养缺乏和电解质失衡，降低其对必要治疗措施的依从性，从而影响到化疗的治疗效

3、果。从经济角度来看，化学治疗所引起的恶心呕吐也会增加病人住院的时间及花费。因此，如何尽可能地预防和减轻化疗诱发的恶心、呕吐，改善患者生活质量，提高治疗依从性，是肿瘤化疗过程中亟待解决的问题。美迪康信标准文件研究发现5-HT和P物质是参与化疗呕吐的两种关键物质，大量研究和临床应用证明分别作用于这两个靶点的5-HT3受体拮抗剂和神经激肽1（NK1）受体拮抗剂是两类疗效好，毒副作用小的抗呕吐药物。目前NK1受体阻断剂仅有merck公司上市的两个药物，一个是阿瑞吡坦（2003年美国上市）和福沙吡坦二甲葡胺（2008年美国上市），NK1受体阻断剂治疗化疗呕吐已经写入2008年NCCN指南，

4、福沙吡坦二甲葡胺为满足临床需要而在阿瑞吡坦口服剂型上研发的注射剂型，报道本品显示了良好的药效作用，对急性呕吐有效率分别为81％和63％，显著高于相应的其他受体拮抗剂作用。当前对接受化疗导致的呕吐一般采用5-HT3受体拮抗剂和类皮质酮的联合用药方案来防止急性CINV的发生，然而该方案对防止迟发性CINV效果并不令人满意。5-HT3受体拮抗剂优于其他止吐药在于急性呕吐，而对迟发性呕吐和其余止吐药一样没有优势。虽然5-HT3受体拮抗剂的疗效已得到了肯定，但仍有9-30％的病例单用该药不足以完全止吐。P物质和NK同属于速激肽家族，而速激肽受体有NK-1、NK-2和NK-3，其中P物质与N

5、K-1的亲和力最强。P物质有致吐作用，而选择性NK-1受体拮抗剂则能抑制其致吐。随着对迟发性化疗所致恶心、呕吐的重视，P物质及NK-1成了开发止吐药物的新靶点。与5-HT3受体拮抗剂相比，NK1受体拮抗剂对是迟发性呕吐显示了良好的效果。由于5-HT3受体拮抗剂并不能完全控制CINV且其作用机制与NK1受体拮抗剂不相同，使得两者的联合用药成为可能。阿瑞吡坦(aprepitant)及福沙吡坦(fosapitant)是目前上市用于止吐的NK1受体拮抗剂。阿瑞吡坦2003年在美国上市。2008年1月美国上市阿瑞吡坦的前体药物静脉用福沙吡坦二甲葡胺注射液。NK1受体是速激肽(NKA)P物质

6、(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐，而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺铂)导致美迪康信标准文件的呕吐。多项临床研究证明，包含阿瑞吡坦的止吐方案在预防高、中致吐风险药物(尤其以顺铂为主的化疗药物)导致的急性和迟发性CINV时疗效更佳，而且不加重不良反应。药学研究：美国上市福沙吡坦二甲葡胺冻干粉针，国内未有该品种上市，原料及制剂为化3.1类新药。2008年1月，默克获FDA批准福沙吡坦二甲葡胺注射剂，商品名为Emend。规格为115mg（以福沙吡坦计）。本品为冻干粉针，主要活性成分为福沙吡坦二甲葡胺，化学名称为1-Deoxy-1

7、-(methylamino)-D-glucitol[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-2,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4triazol-1-yl]phosphonate(2:1)(salt)。药理毒理研究：福沙吡坦二甲葡胺注射后，立即转化为活性药物阿瑞匹坦，用于由化疗引起的急性和迟发性CINV，