资源描述：
《遗传性疾病基因治疗临床研究现状》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、遗传性疾病基因治疗临床研究现状屮华医学遗传学杂志CHINESEJOURNALOFMEDICALGENETICS1999年第16卷第4期vol,16No.41999王健民于敏关键词:遗传病基因治疗基凶治疗是一种应用棊因工程技术和分子遗传学原理对人类疾病进行治疗的新疗法。自1990年9月世界上第1例腺甘脱氨酶缺乏所致的重症联合免疫缺陷病患者接受基因治疗以来，基凶治疗临床研究取得了很大进展。我们就近儿年遗传病基因治疗临床研究进展及现状作一介绍。1临床基因治疗研究的总体情况截至1997年6月，全世界己批准的临床基因治疗方案有218项［1,2］,其中美国184项，包括基因标记30项，肿瘤基因治疗103
2、项，单基因病27项，人免疫缺陷病毒(HIV)19项，其它疾病5项：其他国家有34项，也多为肿瘤基因治疗。接受基因治疗和基因转移的患者总数近儿年呈直线上升，1994年底尚不足500例，至1996年12月已逾2000例。所川的基因转移载体逆转录病毒(retrovirus,RV)^'56%,质粒载体占-24%,腺病毒(adeno-virus,Ad)占10%,腺相关病毒(adeno-associatedvirus,AAV)占T%。一个重要的趋势是经体内途径(invivo)进行基因治疗的比例上升，1994年体内途径和体外途径(exvivo)分别为41%和59%,而1996年分别为61%和39%。提示体
3、内途径因简便、适用而受到人们的重视。2遗传病基因治疗的概况遗传性疾病是由丁•人体内遗传物质改变所引起的疾病，H前大多数单基因遗传病尚无有效的根治方法。理论上，通过基因治疗修止缺陷的基因是治疗单基因遗传病的根本途径。迄今已有12种遗传性疾病俵1),30余个遗传病临床基因治疗方案被批准［1,2］,约占目前世界上批准进行的临床基因治疗方案的16%,200多个遗传病患者接受了基因治疗，约占接受基因治疗患者总数的10%o表1全球遗传病基因治疗临床方案及治疗的病例数疾病方案数病例数囊性纤维变性19176ADA缺陷的重症联合免疫缺陷症413Gaucher病39家族性高胆固醇血症15慢性肉芽肿病15血友病B
4、14Fanconi贫血13X连锁的重症联合免疫缺陷病Ia1-抗胰蛋白酶缺陷症1瞟吟核甘酸化酶缺陷症1HurleFs综合征1Hunlcr综合征II3己实施的遗传病基因治疗代表性方案3」T淋巴细胞和(或)造血祖细胞为靶细胞的体外途径以腺甘脱氨酶(adenosinedeaminase,ADA)缺陷所致的重症联合免疫缺陷病(severecombinedimmunedeficient,SCID)呈因治疗最具代表性。ADA缺陷症是一种常染色体隐性遗传性疾病，其基因定位于染色体20ql3,cDNA长1533bp,编码362个氨基酸残基［3］。ADA缺陷症的基因治疗是最早获得政府机构批准的人类基因治疗研究，
5、目前已有5个临床研究方案止在进行，14个患者得到治疗。美国国立卫生研究院Blease等［4］,于1990年9月应用患儿外周血淋巴细胞作为靶细胞，进行了世界上第1例临床皋因治疗研究。从患儿外周血分离岀单个核细胞，川重组人IL-2和CD3单抗刺激T细胞增殖，以LASN逆转录病毒载体转染，使ADA基因稳定整合,扩增T细胞后回输。治疗后患儿T细胞数上升，细胞和体液免疫功能及临床症状明显改善,随访5年仍可在两名患儿体内T细胞中测得转入的载体序列，英他免疫指标检测也证实英长期作川［4］。Bordignon等［5］应川两个结构不同的逆转录病毒载体DCA1和DCAm分别转染外周血淋巴细胞和骨髓造血干细胞治疗
6、两例ADA缺陷症。例1接受了7.34X108DCA1转导的外周血淋巴细胞和0.35X108DCAm转导的骨髓造血祖细胞。16个月后，患者体内G418抗性T细胞和骨髓前体细胞数分别为4.76%和25%。有趣的是开始时，来源于循环淋巴细胞的DNA和骨髓细胞的DNA扩增,可分别测到DCA1载体和DCAm载体；1年以后,外周血淋巴细胞中可同时测到DCA1和DCAm载体，且农达DCA1载体的淋巴细胞迅速减少，被表达DCAm载体的T细胞所取代。另一患者获类似结果，提示在6〜12个月的短期免疫功能重建可能是由外周血淋巴细胞所致，而长期重建则由转棊因竹髄细胞引起。此外荷兰、日木的学者也分别进行了造血祖细胞A
7、DA基因治疗［6］。3.2以皮肤成纤维细胞为靶细胞的体外途径基凶治疗方案1991年我国复旦大学遗传学研究所与第二军医大学长海医院血液科合作进行的血友病B基因治疗是这一方案的代表［7,8］。M病B又称凝血因子IX(factorIX,FIX)缺乏症，是一种性连锁隐性遗传性出血性疾病，其基因位于Xq26.3・27.1,编码顺序长1383bp［9］。该方案应用XLCIX和N2CMV1XC9逆转录病毒载体转染患者的成纤
