药物依赖性研究技术指导原则

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1、指导原则编tkHliGFfrI3PI1药物非临床依赖性研究技术指导原则二OO七年九月目录一、概述1二、基本原则2（一）实验管理2（二）具体问题具体分析2（三）整体性2（四）试验设计2三、基本内容2（一）适用范围2（二）受试物31中药、天然药物31化学药物3（三）试验系统41选择试验系统的依据42实验动物43离体试验系统4（四）给药剂量4（五）给药途径5（六）对照组5（七）试验要求51神经药理学试验51躯体依赖性试验62精神依赖性试验73体外依赖性试验8（八）依赖性研究项目的选择9（九）依赖性研究的阶段性9（十）结果分析与评价9四、参考文献10五、附录11（一）躯

2、体依赖性试验111、小鼠跳跃试验（催促戒断试验）112、大鼠体重减轻试验（自然或催促戒断试验）113、大鼠替代试验（替代试验、交叉躯体依赖性试验）…………・・・124、大鼠攻击试验（自然或催促戒断试验）135、戒断症状的记分评定（自然或催促戒断试验）14（二）精神依赖性试验141自身给药试验142、大鼠药物辨别试验163、条件位置偏爱试验16药物非临床依赖性研究技术指导原则一、概述药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精

3、神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。躯体依赖与精神依赖可能同时存在，也可能有分离，如兴奋剂通常表现为精神依赖，躯体戒断症状并不明显。耐受性和敏感性（敏化）是中枢神经系统适应性改变的两种不同表现形式。耐受性是指反复使用某种药物以后，机体对药物的敏感性降低，需增大剂量才能产生原有的效应。与耐受性相反，敏化是指在反复使用药物以后，机体对药物的敏感性提高

4、，药物的效应增强。成瘾药物敏化现象表现为行为反应和自主性觅药动机增强。目前已知可产生依赖性的化合物主要有阿片类、可卡因、苯丙胺类、大麻类、苯二氮卓类和巴比妥类及某些辎体激素类等。本指导原则的目的，是为在药物研发过程中进行动物潜在依赖性研究时提供技术指导。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。本技术指导原则适用于中药、天然药物和化学药等新药的依赖性研究。二、基本原则（一）实验管理依赖性研究是药物非临床安全性研究的一部分，根据《中华人民共和国药品管理法》，必须执行“药物非临床研究质量管理

5、规范”。（二）具体问题具体分析中药、天然药物和化学药等的情况复杂，本文所提及的内容不可能涵盖所有中药、天然药物和化学药依赖性试验的全部内容，依赖性研究应遵循"具体问题具体分析”的原则。（三）整体性药物的研发是一个连续的、渐进的系统工程，依赖性试验是药物开发的一个有机组成部分。依赖性研究应结合该受试物的药学、药动学、药效学、一般药理学及毒理学试验结果综合分析与评价。（四）试验设计试验设计应符合随机、对照、盲法和可重复性的原则。三、基本内容（一）适用范围1、与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物；2、作用于中枢神经系统，产生明显的镇痛、镇静、催眠及兴奋作用的

6、药物；3、复方中含有已知较强依赖性成分的药物；4、直接或间接作用于中枢阿片受体、大麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、5-轻色胺受体、N-胆碱受体、V-氨基丁酸受体、苯二氮卓受体等受体的药物；5、已知代谢物中有依赖性成份；6、拟用于戒毒的药物；7、原认为不具依赖性，而在临床研究或临床应用中发现有依赖性倾向的药物。（二）受试物1、中药、天然药物依赖性试验拟用受试物应能充分代表拟临床试验受试物或拟上市药品，因此该受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，并附有研制单位的自检报告。一般采用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存

7、条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。2、化学药物依赖性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。（三）试验系统1、选择试验系统的依据为了获得科学有效的依赖性信息，应选择最适合的动物模型或其他试验系统。选择试验系统的因素包括试验系统的药效学反应，如敏感性、特异性和重现性

8、；受试物的背景资料，如药