结肠癌抗血管生成靶向治疗进展

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1、结肠癌抗血管生成靶向治疗进展摘要在肠癌的生长和侵袭过程中需耍血管新生，血管内皮生长因子(VEGF)起着关键的调节作用。贝伐珠单抗是目前唯一在肠癌中有明确疗效证据的VEGF抑制剂。此外，临床上还有许多针对其它促血管新住系统的靶向药物。从目前的研究结果看，贝伐珠单抗可以改善转移性结肠癌的疾病无进展生存期和总生存期，但在辅助治疗模式屮没有显现长远益处,EGF抑制剂贝伐珠单抗与表皮牛•长因子受体抑制剂(如西妥昔单抗、帕尼单抗)联合化疗不能改善患者的牛存状态，反而在一线治疗屮存在潜在危害。但酪氨酸激酶抑制剂与具它化疗方案结

2、合在早期临床试验屮取得了有希望的疗效。关键词抗血管生成靶向治疗结肠癌中图分类号：R979.19文献标识码：A文章编号:1006-1533(2011)04-0170-051引言血管新生对肿瘤细胞的生存、局部侵袭和转移起着关键的作用，故成为肿瘤治疗小的重要靶点。肿瘤细胞的快速生长触发了促血管新生物质的上调，包括血管内皮生长因子A(VEGF-A)、成纤维细胞生长因子2(FGF-2)、胎盘生长因子(PLGF)和血小板衍生生长因子(PDGF),以维持肿瘤的持续生长。在这些因了屮，血管内皮生长因了(VEGF)已成为此领域中的

3、主要研究对象。VEGF家族包括5种不同的糖蛋白配体(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E)以及PLGF-1和PLGF-2o血管和淋巴系统的内皮细胞表达VEGF受体(VEGF-Rl、VEGF-R2和VEGF-R3),它们可以在与配体结合后激活下游激酶介导的信号途径。其中，VEGF-R1参与血管内皮细胞前体的募集与血管生成；VEGF-R2参与内皮细胞的分化、迁移以及调节微血管的渗透性；VEGF-R3通过淋巴管的形成促进肿瘤细胞向区域淋巴结的转移。VEGF-A与其受体VEGF-R2的结合

4、在肿瘤血管生成的信号传导途径中起着最重要的作用，故是血管生成研究和相关药物开发的热点。目前，大分子靶向药物主要针对VEGF的配体和VEGI；受体等来阻断血管牛成；小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)则主要针对VEGF受体的激酶来阻断血管生成。2人分子抗血管生成药物贝伐珠单抗(bevacizumab,BEV,Avastin)是一种重组人源化、人鼠嵌合的针对VEGF-A的特界性单克隆抗体，人源化的目的是为了延长其半衰期和减弱免疫原性。作为一•种抑制血管生长的药物，BEV直接作用于VEGF,阻碍其与VEGE-R的结合而阻

5、断VEGE-R的活化，具冇抑制新生血管形成、破坏已存在的新生血管网(床)结构并使肿瘤血管正常化的作用。当与化疗联合应用时，BEV可帮助药物有效地进入肿瘤，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。BEV也可改善肿瘤缺氧坏境，从1何抑制和减少对VEGF分泌的刺激。此外，BEV还能抑制内皮干细胞的补充，从而从源头上减少新生血管形成的物质基础。BEV联合细胞毒药物治疗转移性结肠癌(mCRC)疗效显著，但其单药应用除了胶质母细胞瘤、肾细胞癌(RCC)等少数癌种外儿乎没有明显作用［1,2］。除BEV外，其它抗血管生成药物的研发也处于各个

6、阶段的临床试验中。aflibercept是—•种VEGIHT诱导融合蛋白，包含胞外结构片段VEGF-R1和融合于IgGlFc段的VEGF-R2,可以与VEGE-A及PLGF配体结合并防止它们与VEGF受体发生作用［3］。ramucirumab是一种针对VEGF-R2的人源化单克隆抗体，在用于mCRC的T期和II期临床试验中已显示有一定的临床疗效［4］oTMF-18F1为针对VEGF-R1的人源化单克隆抗体，目前正在进行I期临床试验。3结肠癌的辅助化疗在2009年美国临床肿瘤学会(ASC0)年会上发表的一项大型II

7、I期临床试验(NSABP008)［5］评价了BEV在结肠癌辅助治疗中的作用。该试验将2672例H〜TH期结肠腺癌术后患者随机分为ml?0LF0X6和mI;0LF0X6/BEV两组，结果显示mP0LF0X6/BEV纽在最初18个月的复发风险降低，毒性反应与之前的研究基木一致。在平均36个月的随访后，两纟H.复发、死亡或第二原发结肠肿瘤的数虽没冇显著差异。但3年无病生存率(DES),mF0LF0X6/BEV和单用化疗两组分别为77.4%和75.5%(HR二0.89,P二0.15)。对该研究1〜3年中每半年的DFS危险

8、比进行进一步分析发现，在接受BEV治疗的1年中，复发危险明显降低，然而停用约半年后，复发危险乂逐步上升。另外，由Genentech和Roche两公司共同开展的大规模BEVIII期临床试验(AvastinAdjuvant,AVANT)敲近被-其安全性监测委员会所终止。该研究共入选3450例早期结肠癌患者，手术后分别接受FOLFOX、FOLFOX/BEV或XELOX/BEV治