资源描述：
《【精品】教育部科学技术研究重点项目申请书泛素连接酶hHrd1和异常磷酸化tau功能性相》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、所属学科：药理学学科代码：31047项目编号：教育部科学技术研究重点项目申请书项H名称：泛素连接酶hHrdl和异常磷酸化tau功能性相互作用研究项H负责人：项冃联系人：联系电话：联系地址：邮政编码：项忖起止日期：2006年1月1日至2008年12月30日中报学校（盖章）：填表日期：2005年7月20日教育部制2005年4月%1.项目基本信息项日负责人情况姓名性别[02]01男02女出生年月1965年1月文化程度[01]01博士02硕士03本科职称[03]01讲师02副教授03教授人才计划[02]01教育部跨世纪人才02教育部新世纪人才03其他（请注
2、明）获得博士学位时间[2000]年2000年7月联系电话0551-5161056,2922500E-mail通讯地址邮政编码申请单位情况依托单位名称依托基地名称实验设备条件2000万元其他主耍参加人情况姓名所在单位职称研究方向木课题小承担的任务签名教授泛索■蛋白酶体通路参与课题的论证和讨论副教授tau与雌激素受体的关系tau的过度表达及磷酸化讲师动物学hHrdl抗体的制备助教神经内分泌免疫调节细胞活性测定实验师实验技术克隆技术博士生神经退行性疾病免疫细胞化学硕士生分子药理学hHrdl和tau相互作用硕士生神经药理学磷酸化tau的降解学校主管部门科技
3、处联系人顾秀平电话成果提交方式发表学术论文项目总经费24万元预计完成年限2008年12月申报日期2005年7月二、项目概述(500字)神经元纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)是许多神经退行性疾病共同具冇的病理特征,它主要i山过度磷酸化tau形成的成对螺旋丝(pairedhelicalfilament,PHF)ffl成。故将神经细胞内拥仃NFTs特征的
4、神经退行性疾病统称为tauopathies或taupathieso到目前为止，关于它的存在与神经元的死亡及脑功能［障碍Z间的因果关系仍是一个争议性非常大的问题，研究结果
5、很不一致。但值得肯定的是，NFTs中有泛
6、素成份，现有的相关报道也提示泛素•蛋门酶体通路参与了过度磷酸化tau的降解，并在细胞模型上发现，1过度磷酸化tau的降解增多口J改善细胞活性。人类的Hrd1(hHrdl)是新发现的一个内质网膜泄位的RING
7、fingerdomain型泛素连接酶,除泛素连接酶活性外，它的其它功能目前还不清楚。我们的研究发现，内质
8、网应激上调hHrdl表达，同时发现AD病人的皮质和海马神经元内冇广泛的hHrdl表达，且表达量高于非］AD老年人，并与NFTs在细胞内的分布有重叠，提示hHrdl和杲常磷酸化的tau在功能上可能有联
9、系。
10、基于此种考虑，本项目拟在上述观察的棊础上，选用人神经母细胞瘤细胞株(SH-SY5Y),观察⑴hHrdlj对内源性tau和过度表达的tau的代谢及磷酸化的彩响，并进一步探讨它的降解通路及调节机制；(2)tau
11、的过度表达及磷酸化对内源性hHrdl的影响;⑶要弄清楚hHrdl和tau的和互作用究竟对细胞有何影响。j这些研究不仅仃助于认识hHrdl的功能，同时为阐明tau和关性神经退行性疾病的病理机制提供强有力的
12、实验依据，也为以tau降解通路为靶点的药物筛选和新结构药物的设计建立技术平台，从而最终为tau相j关性疾病的诊治提供新的方法。［三、立项
13、的必要性及需求分析(800字):神经退行性疾病(Neurodegenerativediseases)是神经系统屮一类与年龄相关联的进行性神经退变
14、1性疾病。随着老龄化社会的到来，神经退行性疾病的发病率正不断攀升，但有效的诊断和治疗措施尚未建III］立。要建设以人为本的和谐社会，提高老龄化人群的生活质量，神经退行性疾病则成了时下不可冋避的严］I重社会问题。在大多数神经退行性疾病的神经元和胶质细胞的胞浆中发现了大量的神经元纤维缠结I:(neurofibrillarytangles,NFTs),该结构的主耍成份是异常磷酸化tau贵口形成的成对螺旋丝(pa
15、ired
16、:helicalfilament,PHF)O国际学术界将这种神经细胞中有异常tau蛋白沉积的神经退行性疾病称Z为］I［taupathy(tauopathy),如老年期痴呆、Alzheimer病(Alzheimer'sdisease)、进行性核上瘫(progressive］:supranuclearpalsy)、大脑皮质基底核退化症(corticobasaldegeneration)脑炎后巴金森症候群;•I［(postencephaliticParkinsonism)>第17号染色体并常导致的额颗叶型痴呆伴巴金森症(frontotempor
17、aljII:dementiawithParkinsonismlinkedtochromosome17,FTDP-17)>唐
