NFκB与肿瘤防治药物研究进展

《NFκB与肿瘤防治药物研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、NFkB与肿瘤防治药物研究进展【关键词】NFkB；肿瘤防治；药物筛选核转录因子kB(nuclearfactorkappaB,NFkB)通过调控多种基因的表达，参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生与转移等多种生物进程［1,2］。在静息状态下,NFkB在胞浆内与其抑制因子IkBs结合形成复合物,处于非活化状态；当细胞受到各种细胞内外刺激因素的作用时，IkBs被IkB磷酸化激酶复合物磷酸化后，与泛素蛋白结合，后经蛋白酶体降解，使得NFkB释放出来，并进一步转位到细胞核内，处于活化状态［3］。近年来，随着分子生物学技术的发

2、展,在研究NFkB通路如何影响肿瘤细胞凋亡及如何决定其凋亡相关元件的表达增强或抑制方面已取得一定进展，而针对这些机制研究出新型的分子靶点药物也为肿瘤防治开辟了一条新的途径［4］。本文对NFkB相关的药物研究及其作为分子靶点在药物筛选中的应用等方面作一简要的综述。1NFkB活性激活剂与抑制剂近年来，国内外药物研发机构、制药公司已经针对NFkE展开了广泛的药物研究，发现了一系列作用于NFkB通路的化合物，主要可以分为两大类，一类为NFkB活性的激活剂；另一类为NFkB活性的抑制剂。NFkB活性激活剂可以增强机体的免疫能力，维

3、持机体内环境的稳定。并且，研究发现NFkB的活化也可能有助于促进某些肿瘤细胞的凋亡［5］。具有激活NFkB活性的因素有肿瘤坏死因子、白细胞介素1、篦麻毒素、扶正抑瘤颗粒、血管紧张素II、细菌脂多糖、长春新碱(Vincristine)、阿霉素、表阿霉素等多种应用于临床的化疗药物均可以激活NFkBoTNFa、IFNa、IFNB、IL2、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)和促红细胞生长素(EP0)是已被批准用于临床肿瘤治疗的7种细胞因子，而它们当中的前6种也被证明与NFkB的信号传导通路有

4、关［6］。1.1NFkB活性抑制剂机体的诸多病理性改变都是由于NFkB的非正常活化所导致的。同时，肿瘤多药耐药性组织中NFkB的表达和活性异常增高，而NFkB的抑制因子IKBa的表达水平明显下降。因此，针对NFkB活性抑制剂的研究具有重要意义［7］oNFkB活性抑制剂可在不同环节阻断NFkB激活，诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。例如，通过诱导iKBamRNA合成，IkBa表达增多，可抑制NFk£的核转位。抑制26S等蛋白酶体的功能可以减少IkB的降解，从而阻止NFkB通路的激活。此外，抑制IkB磷酸化激酶的形

5、成及活性可以阻止下一步的IkB磷酸化,进而抑制NFkB的转位活化。针对IKKy亚基(又被称为NEMO)的合成多肽可进入细胞阻止NEMO与IKK的结合，从而抑制NFkB的活化和靶基因的表达［8］。反义脱氧寡核昔酸或反义寡核昔酸通过碱基配对，选择性与构成NFkB成员的基因或mRNA结合，最终抑制NFkB成员的转录或翻译过程。目前一些NFkB活性抑制剂已经被应用于临床肿瘤的化学治疗中。例如，三氧化二神用于治疗慢性髓细胞性淋巴瘤，实验证实其具有抑制NFkB活性的功能。研究人员还在继续进行三氧化二碑临床实验，评价其治疗其他血液病和

6、实体瘤的效果。沙利度胺是目前应用于临床的另一种NFkB抑制剂，它可能是通过抑制IkB激酶的活性来发挥抑制NFk£活性的作用。蛋白酶体抑制剂Bortezomib(PS341)已经完成临床试验并被美国食品药品管理局批准作为治疗骨髓瘤的药物［9,10］o该药物不仅可单独用于治疗肿瘤；还能增强其他化疗药物的抗肿瘤活性，并且不增加化疗药物毒副作用。随着研究的不断深入，有望在不久的将来研究开发出更多、更有效、更特异的NFkB活性抑制剂，并应用于临床。1NFkB抑制剂与抗肿瘤药物之间的相互作用实验发现NFkB高表达的肿瘤细胞对抗肿瘤药

7、物及电离射线有较高耐受性，而抑制NFkB活性可明显增加其治疗敏感性并诱导细胞凋亡［11］。目前应用于临床的预防肿瘤的化合物大多数可以抑制NFkB活化，从而抑制NFkB介导的诸多与肿瘤发生相关基因的转录，这也可能是其产生预防肿瘤疾病效应的机制之一。这些预防性化合物包括：绿茶多酚类、辣椒素、海黄素(Quercetin)、務基维生素D3、白藜芦醇、拓朴异构酶I抑制剂B拉帕醍、舒林酸、沙利度胺加等。上述肿瘤预防性化合物在肿瘤治疗过程中也能发挥重要的辅助疗效［12,13］。除了前面所提到的大多数化学治疗药物能激活NFkB,例如，柔

8、红霉素，长春新碱等；泰素(Taxol,人工半合成紫杉醇Paclitaxel)、足叶乙式(Etoposide)等化合物也能激活NFkB。当NFkB抑制剂与这些化疗药物或者放射治疗联合应用时，NFkB抑制剂可降低肿瘤细胞对肿瘤治疗的耐药性，增强放化疗的治疗效果，同时能减轻抗肿瘤治疗引起的毒副作用。因此，抑制NFkB的活性