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1、NFκB与肿瘤防治药物研究进展论文【关键词】NFκB;肿瘤防治;药物筛选核转录因子κB(nuclearfactorkappaB,NFκB)通过调控多种基因的表达,参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生与转移等多种生物进程1,2。在静息状态下,NFκB在胞浆内与其抑制因子IκBs结合形成复合物,处于非活化状态;当细胞受到各种细胞内外刺激因素的作用时,IκBs被IκB磷酸化激酶复合物(IKK)磷酸化后,与泛素蛋白结合,后经蛋白酶体降解,使得NFκB释放出来,并进一步转位到细胞核内.freelRNA合成,Iκ
2、Bα表达增多,可抑制NFκB的核转位。抑制26S等蛋白酶体的功能可以减少IκB的降解,从而阻止NFκB通路的激活。此外,抑制IκB磷酸化激酶(IKK)的形成及活性可以阻止下一步的IκB磷酸化,进而抑制NFκB的转位活化。针对IKKγ亚基(又被称为NEMO)的合成多肽可进入细胞阻止NEMO与IKK的结合,从而抑制NFκB的活化和靶基因的表达8。反义脱氧寡核苷酸(Antisenseoligodeoxyribonucleotide,ASODN)或反义寡核苷酸通过碱基配对,选择性与构成NFκB成员的基因或mRNA结
3、合,最终抑制NFκB成员的转录或翻译过程。目前一些NFκB活性抑制剂已经被应用于临床肿瘤的化学治疗中。例如,三氧化二砷用于治疗慢性髓细胞性淋巴瘤,实验证实其具有抑制NFκB活性的功能。研究人员还在继续进行三氧化二砷临床实验,评价其治疗其他血液病和实体瘤的效果。沙利度胺(Thalidomide)是目前应用于临床的另一种NFκB抑制剂,它可能是通过抑制IκB激酶的活性来发挥抑制NFκB活性的作用。蛋白酶体抑制剂Bortezomib(PS341)已经完成临床试验并被美国食品药品管理局(FDA)批准作为治疗骨髓瘤的药
4、物9,10。该药物不仅可单独用于治疗肿瘤;还能增强其他化疗药物的抗肿瘤活性,并且不增加化疗药物毒副作用。随着研究的不断深入,有望在不久的将来研究开发出更多、更有效、更特异的NFκB活性抑制剂,并应用于临床。2NFκB抑制剂与抗肿瘤药物之间的相互作用实验发现NFκB高表达的肿瘤细胞对抗肿瘤药物及电离射线有较高耐受性,而抑制NFκB活性可明显增加其治疗敏感性并诱导细胞凋亡11。目前应用于临床的预防肿瘤的化合物大多数可以抑制NFκB活化,从而抑制NFκB介导的诸多与肿瘤发生相关基因的转录,这也可能是其产生预防肿瘤疾
5、病效应的机制之一。这些预防性化合物包括:绿茶多酚类、辣椒素(Capsaicin)、槲黄素(Quercetin)、羟基维生素D3(DihydroxyvitaminD3)、白藜芦醇(Resveratrol)、拓朴异构酶Ⅰ抑制剂β拉帕醌(βlapachone)、舒林酸(Sulindac)、沙利度胺加(Celecoxib)等。上述肿瘤预防性化合物在肿瘤治疗过程中也能发挥重要的辅助疗效12,13。除了前面所提到的大多数化学治疗药物能激活NFκB,例如,柔红霉素,长春新碱等;泰素(Taxol,人工半合成紫杉醇Paclitaxe
6、l)、足叶乙甙(Etoposide)等化合物也能激活NFκB。当NFκB抑制剂与这些化疗药物或者放射治疗联合应用时,NFκB抑制剂可降低肿瘤细胞对肿瘤治疗的耐药性,增强放化疗的治疗效果,同时能减轻抗肿瘤治疗引起的毒副作用。因此,抑制NFκB的活性能起到预防和辅助治疗肿瘤的双重效果。另外,有些肿瘤预防性的化合物不仅能抑制NFκB的活性,而且自身还能诱导凋亡,有助于增强常规肿瘤放、化疗的疗效1,.freelPharmacol,2002,64(56):883888.2BonizziG,KarinM.Thetmun
7、ityJ.TrendsImmunol,2004,25(6):280288.3YamamotoY,GaynorRB.RoleoftheNFkappaBpathandiseasestatesJ.CurrMolMed,2001,1(3):287296.4NakanishiC,ToiM.NuclearfactorkappaBinhibitorsassensitizerstoanticancerdrugsJ.NatRevCancer,2005,5(4):297309.5MayoM5562.6PhalHL.Activat
8、orsandtargetgenesofRel/NFkappaBtranscriptionfactorsJ.Oncogene,1999,18(49):68536866.7OrlomationanddestructionincollageninducedarthritisinmiceJ.ArthritisRheum
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