新型抗肿瘤药伊沙匹隆的临床地位和市场趋势

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1、新型抗肿瘤药伊沙匹隆的临床地位和市场趋势中图分类号：R979.1文献标识码:A文章编号:1006-1533(2008)12-0547-02伊沙匹隆(ixsbepilone/Ixempm)是Bristol-MyersSquibb公司开发的一个细胞毒类微管稳定剂，2007年10月获得美国食晶药品管理局(FDA)批准，用于联用卡培他滨(capecitabine/Xeloda)^疗已经一种蔥环类药物和一种紫杉烷类药物治疗失败的转移性或局部进行性乳腺癌及单药治疗已经一种恿环类药物、一种紫杉烷类药物和卡培他

2、滨治疗失败的转移性或局部进行性乳腺癌患者。伊沙匹隆化学结构新，是迄今在全球范围内获准上市的第一个埃坡霉素(epoth订one)类抗肿瘤药物。1开发背呆微管靶向药物,尤其是紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel/Taxotere)的上市已对多种肿瘤(包括妇科最常见肿瘤乳腺癌)的治疗产生了重人影响。不过，微管靶向治疗领域仍存在不少尚待改善的问题，如解决対紫杉烷类药物治疗效果不佳及接受紫杉烷类药物治疗后耐药肿瘤的疗效等问题。2作用机制微管是由«和B-微管蛋白界二聚化构成的一种聚合

3、丝，它在细胞分裂及其牛长等广泛细胞功能中发挥着重要作用。例如，微管为有丝分裂纺锤体的主要组份，而有丝分裂纺僦体则能在真核细胞分裂期间分离染色体。微管具有复杂的聚合动力学性质，后者在呈现微管细胞功能方面起着决定性的作用。一些能与微管蛋白亚单位发生和互作用，由此干扰涉及有丝分裂微管动力学的化合物已被发现具冇强力的抗肿瘤活性。这些抗冇丝分裂物质通常町分为微管去稳定剂如长春花属生物碱类药物和微管稳定剂如紫杉烷类药物，其屮紫杉烷类药物的临床和市场成功促使人们致力识别和开发其它微管靶向化合物，以期弥补现有药

4、物的某些局限或不足。埃坡霉素是由黏细菌纤维堆囊菌(Sorangiumcellulosum)产生的一类天然产物，早在20世纪90年代初期即被发现为一新微管稳定剂类物质。埃坡霉素A和B在体外呈强力抗肿瘤活性，包括対耐紫杉烷类药物细胞系也具活性，但这两个化合物因存在代谢稳定性和药动学性质不良等问题，体内活性却具为有限。为此，人们合成并筛选了300多个半合成埃坡霉素类似物，进而发现了先丽曾被冠以代号为BMS-247550的伊沙匹隆。3研究数据伊沙匹隆为由天然产物埃坡得素B经化学修饰将其结构中的内酯基置换

5、为内酰胺基而获得的一个半合成化合物，它能结合至微管上的—微管蛋片亚单位，由此阻滞处在细胞分裂周期有丝分裂期小的细胞，最终致使细胞死亡。伊沙匹隆在肿瘤模型(包括耐紫杉醇模型)中均显示出强力体外活性，在临床上的疗效和安全性也已获得某些硏究的确认。一项总计包括752例转移性或局部进行性乳腺癌患者的III期、开放性、随机试验比较了伊沙匹隆(每3周1次静脉内输注40mg/m²²,而后停药1周）对单用卡

6、培他滨（每3周前2周每日2次、每次口服1250mg/m²,而后停药1周）治疗的临床疗效。试验中的受试者先前均接受过一•种恵环类药物和一•种紫杉烷类药物治疗，且都已被证实存在以下几种情况：在转移性疾病状况下，口最后1剂蔥环类药物始3个月内肿瘤又呈进展或在完成辅助或新辅助疗法示6个月内疾病又复发；在转移性疾病状况下，自最后1剂紫杉烷类药物始4个月内肿瘤乂呈进展或在完成辅助或新辅助疗法后12个月内疾病乂复发。研究的主要终点为疾病无进展存活时间。研究结果显示，伊沙匹隆联用卡培他滨能

7、较单用卡培他滨统计学显著性地改善上述患者的疾病无进展存活时间，具体数值分别为5.7个月和4・1个月。另外，接受伊沙匹隆联卅卡培他滨治疗妇女的客观响应率达35%,而单用卡培他滨纟R者的相应指标值是14%。另冇一项II期单组研究在126例转移性或局部进行性乳腺癌妇女中评价了伊沙匹隆单药疗法（每3周1次静脉内输注40mg/m²）的临床疗效。该试验的受试者均为“三垂不应性”肿瘤患者，即均已被证实经一种恵环类费物、一种紫杉烷类约物和卡培他滨疗法治疗后疾病乂在进展妇女。结果经独立放射学

8、回顾判定，伊沙匹隆治疗的客观响应率是11.5%。除此之外，达到疾病稳定患者比例为50%,其中14%个体的疾病稳定持续时间大于6个刀。4临床地位尽管恿环类药物和紫杉烷类药物在转移性乳腺癌治疗领域属最有效化疗药物并常被用作一线疗法，但仍冇许多妇女的肿瘤对这些药物没冇响应，尺儿乎所冇患者的疾病最终都会进展。至于治疗失败的原因，一种合理的假设是源口耐药性，包括内在性的和获得性的耐多J。另外，恿环类药物和紫杉烷类药物在辅助疗法中的应用增加也在客观上提高了转移性乳腺癌耐药患者的比例。因此，临床上迫切協耍有对