新药申报标准品管理

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1、栏目标题作者部门正文内容化药药物评价>>化药质最控制对药品注册屮对照品（标准品）有关技术要求的几点思考张哲峰市评三部张哲峰摘要：本文说明了标准品（对照品）在药品研发中的重要性，并对其标定工作初步提出一些观点，以期与业界同仁一起探讨、交流；并希望在药品研发过程中，研制单位应注意及时与中检所联系制备与标定事宜，以保证研发工作的连续性。标准品、对照品系指用于药品鉴别、检杏、含虽测定的标准物质，即药品标准小使用的具有确定的特性或量值，用于对供试约品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，具屮标准品

2、系指川于生物检定、抗生索或牛化药甜中含量或效价测定的标准物质。《药站注册管理办法》规定“中国药品牛物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时,应当向屮国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。但在新药研究小，普遍存在对照品（标准品）的应川超前于屮检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究屮涉及量值溯源、产品泄性、杂质控制及其在药品质量控制屮的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理

3、学研究中剂量的确定等临床询基础研究间存在密切关系，因此，药甜对•照品（标准品）的研究（制备・标定）也是药品审评的一项重要内容。《药品注册管理办法》附件二对申报资料项目11明确规定“提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”。但F1的中报资料屮，此部分内容未得到足够重视，研究水平参差不齐，甚至忽视，为切实做好药品注册的整体评价工作，尤具临床前基础研究的整休评价,提出儿点思考，希望与业界同仁一起探讨、交流。1•所用対照貼（标准品）中检所己经发放提供（可参阅中

4、国药典2000年版二部附录XVG）,且使用方法相同时，应使用屮检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可肓接应用,不必重新标定。2.申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所

5、接洽制备和标定，屮报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、便用效期）和便用说明仏也可打省所合作标定，中报吋提供标准品或对照品研究资料，“说明具来源、理化常数、纯度、含量及具测定方法和数据”;标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性：也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品

6、）的检测报告（川作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定吋，应有确定的含量数据）吋，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与屮检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。3.直接申报生产品种，如中检所尚无供应，可参照2中要求进行，并提供和应研究资料，但屮请人在标准试行期间应与屮检所接洽并完成的标定事宜。4.对照品（标准品）标定的技术要求：4.1.创新药物应说明对照品（标准品）原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化

7、常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱），提供标定方法的研究和验证资料（如与原料药质量研究项下和同，可不再提供）、含量测定数据及经统计分析得到的对照品（标准品）含量结果，并说明进行临床前药学研究、药理毒理学研究所用样品的含量是否用该批対照品（标准品）确定或可用该批对照品（标准品）进行量值溯源。•纯度测定方法应选用色谱法，并釆用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采川二极管阵列检测器或具它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照

8、品（标准品）原料的纯度。•对于组份单一、纯度较高的药物，对照晶（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度高、操作简便快速的容屋法。可根据药物分子中所具有的官能团及具化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如卜•条件:（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所川基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标定时不发牛•