20141027 肾内科、消化科、重症肌无力：他克莫司用药指南(1)

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1、肾内科、消化科、重症肌无力他克莫司个体化用药指南示例：基因检测结果：(GG基因型)结论：该女性肾炎患者，他克莫司代谢酶为CYP3A5*3/*3，即代谢酶活性大部分缺失，药物易蓄积。个体化给药建议：1、建议此基因型的女性患者，理论初始给药剂量为：0.06±0.04mg/kg/d（注：通常建议此基因型男性患者给药剂量为：0.07±0.04mg/kg/d，但该患者为女性，其他克莫司清除率为男性的0.86倍）。2、建议按照0.06mg/kg/d剂量开始，分两次于餐前1小时或餐后2小时，口服。3、用药后，根据血药浓度检测情况，进一步调整剂量。4、上述用药指导，

2、仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。影响他克莫司谷浓度的因素众多，尚需结合临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。研究显示，根据基因检测结果制定给药剂量，可以使短谷浓度尽快达标。说明：（此说明应附于检测报告之后）1、他克莫司(普乐可复、FK506)，治疗窗窄而药代动力学存在非常大的个体间差异，临床上需要检测血药浓度并根据血药浓度的结果调整剂量，以达到治疗目的的同时避免发生严重不良反应。2、用于自身免疫性疾病（如膜性肾病）的治疗时，通常他克莫司给药剂量按0.07～0.1mg.kg.d，血药谷浓度维持在5～10ng/

3、ml之间。1、进食可以减少他克莫司的吸收，使其浓度曲线下面积（AUC）下降25-40％。因此，强调空服或餐后2小时后服药。2、他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5％。虽然文献报道CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。研究发现CYP3A4*1B与 CYP3A5*1强连锁，CYP3A4*1B的代谢效应，实际可归因于CYP3A5*1。因此，检测CYP3A5可代表CYP3A4*1B。3、CYP3A5的6986A>G发生从A到G（即从CYP3A5*1到*3）的基因突变后，酶活性

4、缺失。CYP3A5*1/*3 的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3 的酶功能完全丧失。近期研究显示，根据CYP3A5基因型，指导他克莫司给药剂量，可以更快达到靶浓度。使型[Article:20393454].4、由于他克莫司的每日剂量可以用以下公司计算：TDD（mg）=(清除率CL/F(L/h)×目标谷浓度(ng/ml)×24h)/1000[PMID：21671989]。CYP3A5*1/*1的清除率是CYP3A5*3/*3的2.0倍，CYP3A5*1/*3的清除率是CYP3A5*3/*3的1.69倍。女性的他克莫司清除率是男性的0.86倍。5、

5、研究表明：CYP3A5*3/*3型的患者的他克莫司的浓度/剂量比值是*1/*1型和*1/*3型患者的2.2～4.3倍。6、对器官移植的研究发现：（1）使用0.15mg/kg/d的起始剂量，而后根据血药浓度测定结果调整剂量，CYP3A5*1/*1型和*1/*3型患者的他克莫司血药浓度在术后1周时远远低于目标浓度(6ng/ml～10ng/ml)，仅仅有23％的*1/*1型和*1/*3型患者血药浓度达到8ng/ml，大多数的患者达不到目标浓度。（2）与之对应的是，在术后1周，有20％的*3/*3型患者血药浓度高于20ng/ml，这部分患者发生他克莫司副作用

6、，例如中枢神经系统症状、移植后糖尿病（PTDM）以及肾脏毒性等的可能性大大增加。7、因此，对于自身免疫性疾病患者，建议：自身免疫性疾病CYP3A5*3/*3(GG基因型)CYP3A5*1/*3(GA基因型)CYP3A5*1/*1(AA基因型)初始给药剂量mg/kg/d0.07±0.040.09±0.040.10±0.04注：（1）女性患者，减少10%剂量。10、上述用药建议，仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。影响他克莫司谷浓度的因素众多，尚需结合临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。