中药新药I期临床试验设计的几个问题

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1、中药新药I期临床试验设计的几个问题屮药新药I期临床试验设计的几个问题李攻戍1,张毅2（指导），翁维良3（指导）（1・国家食品药品监督管理局药品审评屮心，北京100038；2.四川省中医药研究院，成都610041；3.中国中医研究院西苑医院，北京100091）摘要：根据《中药新药临床研究指导原则》及国内外相关文献，结合作者自C的工作经验，阐述了屮药新药I期临床试验设计的儿个问题，包括试验剂量、疗程的设计，试验例数确定，受试者的选择，并鼓励研究者开展中药药代动力学研究，以提高中药新药I期临床试验水平。关键词：中药新药；I期临

2、床试验；剂量；疗程；受试者中图分类号：R285.6文献标识码：A文章编号：1003-9783（2005）02-0079-03按照国际ICII三方协调指导原则，I期临床研究通常为非治疗U的，是为了确定人体对其后临床试验中使用的药物剂量的耐受性以及可预期的不良反应的性质。受试者为健康志愿者或某类患者（如轻度高血压）。I期临床研究可以采用开放、基线対照，也可以采用随机化和盲法，以提高观察结呆的可信性。根据ICH指导原则，结合中药的特点，中药I期临床试验设计时应注意如下问题。1试验剂量试验剂量包括单-剂量（中次给药组）和多剂量（

3、多次给药组或连续给药组）两种，主要是为了评估药物的初始安全性和耐受性。I期临床试验应当先进行单剂量试验，再进行多剂量试验。小药I期临床试验剂量设计，重点是确定初始剂量和最大剂量。初始剂量至最人剂量Z间视药物的安全范围大小，应根据需要确足儿个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。I期临床研究的剂量确定应当慎重，以保护受试者安全为原则。剂量设计时不仅要考虑初始剂量和最大剂量，还要考虑剂量梯度和终止指标等问题。1.1初始剂量设计按照《中药新药临床研究指导原则》剂量选择的耍求：“剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则

4、。应当充分考虑中医药特点，将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物实验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初始剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，对取预测剂量的1/,0-1/5量作为初始剂量。孙瑞元教授［1］和李家泰教授［2］建议的初始剂量设计标准包扌鼻©Blachwell法：最敏感动物的LD50的1/600或最小有效量的1/60以下；②改良Blachwell法（考虑安全性）：两种动物急性毒性LD50的1/600及两种动物长毒的冇毒量的1/60以下；③Dollry法（考虑冇效性）：最敏感动物最小冇

5、效量的1/50〜1/100或同类药物临床治疗量的1/10以下；④改良Fibonacci法（起始剂量较大，用于抗癌药物）：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40〜l/30oH本《医药品开发与临床试验》［3］建议初始剂量设计标准为：①最敏感动物的LD50的1/600以下；②最敏感动物最人耐受量的1/60以下；③最敏感动物的ED50的1/60以下（这种情况下，所选择的药效学指标不一定是主要疗效指标）；④临床预计用量的1/10〜1/20；⑤最小有效量的1/5以下；⑥如果是同类药物同等效杲的情况下，为临床使用量

6、的1/5〜1/10以下。上述两种方法对初始剂量设计的侧重点各有不同，前者基木根据临床前药理壽理学实验结果，后者则偏重根据具体研发药物的特点及临床实际。至于中药采用何种方法进行剂量设计仍缺乏回顾性的分析和研究资料。冃前中约新药的I期临床试验初始剂量设计人概对以参照以卜•方法：①含有毒中药材的6类中药新药需要进行I期临床试验，因为这些处方多为临床经验方，单次给药初始剂量制定一般设计为单次临床常用量的1/3〜1/5；②如果是一类或五类药物，则多根据孙瑞元和李家泰的方法进行估算，选择其小的最低剂量为初始剂量。1.2最人剂量设计一

7、般冇两种方法：①动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的l/10o②动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5〜1/2。1.3剂量梯度根据临床前研究资料，首先设计“起始剂量”及“最大剂量”，在此范围内，按递增比例，预设为4~8个剂量。先由低剂量开始，每剂量丿IJ2~3人，接近治疗量后，每组6〜8人。应注意：①剂量采用递增方式，因为不能确保较大剂量的安全性，不宜大小剂量组同时试验，而应从小到大逐步进行；②每位受试者只用一种剂量，不得再次用于其他剂量组。剂量递增设计技巧的运用在实际的I期临床设计中是较困难的，递增

8、系数过小，会增加不必要的试验例数；递增系数过大，会增加受试者的危险性。因此应根据不同药物的安全性采用不同的递增系数，如安全范围较人的药物递增系数町以设计较人；壽理实验屮安全性阂值较小的药物，其递增系数的制定应较为保守，这样对受试者的安全性才有保障。特殊途径用药的I期临床试验冇其特殊性，如眼科用药的单剂量组探讨则较困难