EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则(《国家药审中心》)

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1、EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则（《国家药审中心》）译自欧盟发布的guidelineonvirussafetyevaluationofbiotechnogicalinvestigationalmedicinalproducts审评五部李敏罗建辉关键词：病毒安全性临床试验临床试验研究用药（IMPs）译稿说明本文系国外指导原则的中文译稿，翻译自2009年2月1FI由欧盟颁布执行的“Guidelineonvirussafetyevaluationofbiotechnogicalinvestigationalmedicinalproducts”

2、，意在向关注国内外同类技术问题评价要求新动向的业界人士提供一个信息，可作为国内研究过程中科学技术相关层面的借鉴，但不代表药审屮心出台的生物技术类药品指导原则。执行概要木文件为临床试验用生物制品病毒安全性提供科学性指导原则，该指导原则包括以下内容：1）临床前及临床试验阶段所应完成病毒安全性评价的标准及其范围。2）可作为参考内容用于病毒安全性评价的内部经验的范围。3）安全性评价中应纳入的风险评估。1、简介确保生物制品的病毒安全性是一个复朵的过程，可靠的TMP病毒安全性评价是非常关键的。本指导原则为人用生物制品申报临床时应提交的病毒安全性研究数据及资料提供建议。

3、本原则参考1CHQ5A（见参考文献）制定，1CHQ5A定义了药品上市巾请（MAA）时应提供的研究数据。尽管ICHQ5A并未提供专供临床阶段用生物制品的相关指导原则，但其基木思想是恰当的且适用于木指导原则的。本指导原则提供了一种经协约认可的IMPs病毒安全性评价方法，同时适用于整个欧盟范围内的药品制造商和监管部门。本指导原则尤其有益于指导多屮心临床研究，包括涉及多个国家参与的国际多中心临床试验。2、范围木指导原则适用于市按照Q5A耍求建立的人源或动物源细胞库经细胞培养制备的人用生物技术类IMPso许多IMPs源于已得到良好认知的啮齿动物细胞系如CHO、NS0

4、或SP2/0,但口前仍有一•系列其它细胞系在使用和建立过程屮，对于这些细胞系应该具体情况具体分析（case-by-case）。木指导原则适用于单克隆抗体和包扌舌重组亚单位疫苗在内的DNA重组类IMPs的病毒安全性评价。木指导原则不适用于重组病毒或细菌类IMPs（复制型和非复制型）、减毒活疫苗或灭活疫苗的病毒安全性评价。来源于体外培养杂交瘤细胞的IMPs亦不在本指导原则适用范围内。本指导原则概述了适用于临床试验任一阶段的IMPs病毒安全性要求。本指导原则不适用于仅用于临床前研究的IMPs评价。ICHQ5A提供了用于上市巾请（MM）所需研究数据的要求。3、法规

5、基础欧盟的临床试验受“指令2001/20/EC”（Directive2001/20/EC,参见参考文献）的监控，保证临床试验研究用药按照GMP规范制造是各成员国应担负的责任，上述均是临床试验研究用药评价所耍求的。4、指导原则正文4.1—般原则生物技术类IMPs病毒安全性研究的口的是为证明一个可接受的、能保证临床受试者安全性的病毒安全性水平。一个获证上市生物制品的病毒安全性由三种互补的途径加以确保，包括：1）细胞系的筛选和检测，其他人源或动物源性原材料的筛选和病毒因子污染检测；2）下游工艺清除感染性病毒能力的判定；3）在适宜的步骤进行产品病毒污染的检测（参见

6、ICHQ5A）o根据生物技术类TMP生产工艺及产品自身的性质特点，可以预期会存在较上市批准要求简化的临床阶段病毒安全性研究，这些简化表现在：第一，生产终点对生产细胞/收获液（unprocessedbulk）的病毒检测（见4.2.3部分）；第二，病毒去除验证（见4.2.4部分）。这种简化程序仅适用于ICHQ5A定义的“类型A”或“类型的细胞系。内部经验（见4.2.4部分）的提供也将有助于病毒去除研究资料的简化。除提供研究数据外，尚需提供以卜•包括卜•述几个或全部要素的风险评估：•细胞系的性质和历史；•细胞系特征的认知程度；•生产屮人源和/或动物源原材料的使用

7、和控制情况；•潜在的产品暴霜于外源污染的可能性；•生产商采用该细胞系进行生产的经验；•特定病毒去除工艺步骤的使用经验；•已发表的文献数据。4・2保证生物技术类IMPs的病毒安全性4..2.1细胞系认证：病毒检测临床I期实验前应按照Q5A要求进行主细胞库（MCB）病毒污染的检测。工作细胞库（WCB）可能在临床试验进行期间才建立，因此，对一些早期临床使用的IMPs而言，使用当时WCB尚未建立。一旦WCB建立，第一代WCB应按照ICHQ5A要求进行检测。然而，如果按照4.2.3部分/表1要求进行收获液的检测，则不要求对达到体外细胞培养代次的细胞进行病毒安全性检测

8、。由于目前所使用的大多数细胞系均含有内源性逆转录病毒或病毒颗粒，且