影响药物作用的因素 王俊杰

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1、第四章影响药物作用的因素王俊杰药物方面的因素PharmaceuticalFactors机体方面的因素BiologicalFactors●●药物因素PharmaceuticalFactors第一节一、药物制剂和给药途径硫酸镁口服注射导泻利胆肌松降压1.药代动力学相互作用2.药效动力学相互作用二、药物相互作用机体方面的因素BiologicalFactors第二节小儿生理功能不完善小儿对药物较敏感老年的器官功能降低对药物敏感性增高1.AGE年龄（岁）肾小球滤过率心脏指数生活能力肾血流量最大呼吸能力功能（%）药物反应和药物代谢酶活性有性别差异酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应;雌、孕激

2、素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍。2.GENDER药理学效应安慰剂绝对效应非特异性药物作用非特异性医疗效应自然恢复无治疗安慰剂总效应3.Placeboeffects源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响30%以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等30%不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细胞等产生药物反应差异的机体因素年龄体重性别身高遗传（基因型）种族环境因素妊娠并发症疾病状态0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心

3、病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用HoursWhites(n=9)Chinese(n=10)0100200300400Propranolol(nmol/L)246810120●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●中国人和白人普萘洛尔代谢差异02004006008006004002000SupineUprightExerciseSupineUprightIC20(nmol/liter)IC20(nmol/liter)*******中国人和白人普萘洛尔反应差异ZhouHH,etal.NEngJMed19

4、89;320:565-70(IF=44.016)最早关于药物反应种族差异的实验证据:中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感两倍，也就是说，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度，才能产生相同的β受体阻滞效应。同一种族内人群的个体间差异显著大于种族差异人群中两个极端的差异引起的临床效应决定于治疗窗。NumberofSubjectsPlasmaConcentrationPopulationAIncreasedRiskOfTherapeuticFailurePopulationBIncreasedRiskofToxicityTherapeuticWindow遗传多态性（genet

5、icpolymorphism）由同一正常人群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起，并由此导致多种表型。野生型纯合子(wt/wt)杂合子(wt/m)突变纯合子(m/m)GATGAGCTACTCGATGAGCTACTCGATGAGCTACTCGATAAGCTATTCGluGATAAGCTATTCGATAAGCTATTCLys谷氨酸赖氨酸无碱基突变单碱基突变两个碱基突变gluglugluGAGCTCAAGTTC功能正常功能异常GA突变肽链氨基酸序列改变蛋白质结构改变功能改变药物代谢和反应差异磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3Shon2002,Lee2002,Kirchheiner20

6、02Niemi2002Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比较药动学：遗传多态性在药物反应个体差异中的作用：转运蛋白（P-糖蛋白、血浆蛋白）肝代谢酶药效学：受体遗传多态性