富马酸比索洛尔临床前药理研究进展

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1、富马酸比索洛尔临床前药理研究进展富马酸比索洛尔临床前药理研究进展更新日期:2011-03-12陈鹭颖刘锡钧郑沁富马酸比索洛尔(Bisoprololgemifrumarate,BSP,商品名"康可”，concor),1985年徳国默克公司投入市场，为苯氧基丙醇衍生物。其结构如下：分子式(C18H31N04)2.C4H404,分子量为766.96。BSP是继阿替洛尔、美托洛尔之后乂一新型肾上腺素能B1受体拮抗剂，具有高选择性、长效、强效、低副等优点。由于B阻断剂用于治疗心血管病倍受嘱冃，BSP的特点使其成为当前治疗高血压、心动过速及心绞痛首选的

2、洛尔类药物。药效学B选择性：由放射配某-受体结合分析表明，BSP为高选择性受体扌吉抗剂，对31受体亲合力比対B2受体强100倍。阻滞B1受体的作用较普蔡洛尔强5〜10倍，试验表明预先给予BSP可以消除界丙肾上腺索增加肾索水平的作用，市于异丙肾上腺索是非选择性B受体激动剂，有人认为其肾素水平增加是由于激动B2受体，血管扩张，血压降低而使交感神经反射性兴奋的结果［1,2］；本文则倾向于肾素水平升高系激动肾小球旁器细胞B1受体的观点。因为激动B2受体的直接效应是使血管扩张，导致肾索水平下降，与杲内肾上腺索增加肾索水平的现象矛盾；此外选择性31阻滞

3、剂阿替洛尔等能降低肾素水平也支持木观点倾向。BSP降低肾素水平认为也是阻断B1受体的表现，有待进一步考证。对血管和血压的影响：国外报道BSP有拮抗a受体递质收缩血管的作用［3］。由于选择性阻断B1受体而降低肾素水平，使外周阻力下降，BSP的降压作用是肯定的。但有人观察到一次给药可减少心率，降低收缩压，却不能显着影响舒张压［4］。因此BSP长期给药才能降低外周阻力，降压作用主要是通过阻断心肌31受体减少心输出量及阻断肾小球旁器细胞P1受体來降低肾素水平。对心肌的保护作用：BSP能减慢心率降低血压，从而降低心率和血压乘积而降低心肌耗氧［5］,口

4、不干扰脂质代谢，作用较普蔡洛尔、美托洛尔强，是抗心绞痛的理想药，国内外均有资料表明BSP可改善左室壁肌的扩张，而对心室收缩力影响小［6,7,8］，认为其虽有负性频率作用，却无明显的负性心力作用，对血流动力学影响是安全的，可用于充血性心衰［9］。对心肌电牛理的影响：BSP选择性卩IL断B1受体而有明显的负性频率作用，对用于室上性心动过速的治疗［5］。国内有人以电生理检查发现给药后窦性周期、不应期延长，但都在止常范围内。故认为在治疗剂量下般稳定作用极弱，一般不造成传导阻滞的副作用。无内源性拟交感活性：文献报道治疗剂量的BSP不增加气道阻力，不降

5、低1秒钟呼气量(FEV1),对吸入沙丁胺醇无影响,说明无拟交感活性［5］。董吁钢等人根据Brodde外周淋巴细胞B受体的“窗口”理论，以放射配基-受体结合分析的方法观察到外周淋巴细胞P受体在给药3个月后逐月增加［10］。根据受体调节理论，当受体受到拮抗剂作用时，受体数目上调。这种现象也可以支持BSP专一性阻断作用而无内在拟交感活性。对肾功能的影响：一次静注BSP后对肾功能的影响有多种观点。四安有生医药研究所认为：与阿替洛尔、普荼洛尔比较，BSP是唯一能降低肾血管阻力，增加肾血流量的约物；GlUck和Rcubl认为给药后出现肾小球滤过率降低，

6、有效肾血流量及对氨马尿酸清除率降低，并认为与普蔡洛尔、阿替洛尔相似［5］；本文认为BSP选择性阻断B1受体，不会出现如普蔡洛尔样的外周阻力增加，肾血流量减少筹非选择性阻断的现象，有待实验证明。对代谢无影响：文献报道认为无论是动物模型还是人体试验均未见明显的代谢变化，校普蔡洛尔更适合于心绞痛患者；且对胰腺B受体抑制作用弱，尤其适合于糖尿病合并高血压或心绞痛患者［5,11］。药动学BSP亲脂性和亲水性相等，脂水分配系数接近1,口服易吸收，不受食物、年龄、性别的影响，达峰时间约1.5〜3ho表观分布容积226±11L,说明体内分布广泛，但动物实验

7、表明较少通过胎盘。与血浆蛋白结合率仅30%。故作用强烈，较少与其它约物发生相互作用。与美托洛尔、普蔡洛尔相比水溶性较高，较少通过血脑屏障，外周选择性高。BSP有两条等量消除途径：50%经肾以原形排泄；50%经肝代谢。由于其亲脂性较具它洛尔类药物低，肝摄取率低，首过效应小，血药浓度高，口服后Cmax可达静注的85%。半衰期长，达10〜12h,可每天服药1〜2次［5］。国外对兴奋和静息两种状态下BSP的代谢动力学进行了研究［4］。结果表明在兴奋状态下AUC减少极限为8%,正常清除率增加却不伴随其它药动学特征的显著改变。提示兴奋不减少药物的吸收，

8、总清除率增加是山于肝清除率增加的结果。另有报道兴奋时虽然儿茶酚胺水平上升，但对肝血管作用则是扩张，肝血流量增加，使肝清除率增加［12］。本文认为肝清除率增加还与兴奋状态下机休的应