脂代谢通路基因及肥胖相关性探究

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1、脂代谢通路基因及肥胖相关性探究【文献标识码】A【中图分类号】R589.2【文章编号】1000-9817(2009)03-0283-03【关键词】脂肪酸类；代谢；基因；肥胖症肥胖是引起糖尿病、心血管疾病及某些癌症的重要危险因素之一，对人体健康的危害引起了研究者们的广泛关注。到目前为止，肥胖的发病机制尚不明确，但多数学者认为肥胖是食物摄入和能量消耗不平衡所导致的疾病，即食物摄入大于能量消耗。从分子水平和能量代谢的角度来看，能量平衡的破坏导致合成大于分解，多余的脂肪酸和葡萄糖在脂肪细胞合成三酰甘油，并以脂滴的形式贮存在细胞内部，当三酰甘油含量超过一定限度，就会发展为肥胖［1］。肥胖是一种多基因、多

2、因素的复杂疾病，致病机制涉及遗传和环境两个方面。目前对于肥胖的治疗效果不尽如人意，如改善饮食、适当运动、药物、手术、针灸治疗等。研究者们发现肥胖的发生及治疗效果与体内基因变异有关，因而对肥胖的基因研究给予高度重视，人们开始不断寻找肥胖相关基因以期达到治疗肥胖的目的。脂肪合成和分解代谢是脂肪在人体内代谢的主要生理过程，脂代谢通路相关的基因是目前肥胖候选基因研究的热点。近年来一些研究提示，该过程中某些重要的酶及其转录因子的基因表达增强或减弱会引起三酰甘油储存过量，最终导致肥胖［1］。以下对这方面的研究进展进行综述，为我国学者进一步开展肥胖相关研究提供参考依据。1脂肪合成代谢相关基因合成三酰甘油的

3、直接原料为a-磷酸甘油和脂酰辅酶A,即甘油和脂肪酸的活化形式，主要由葡萄糖代谢提供。脂酰辅酶A的合成是在脂酸合成酶系催化下，以乙酰辅酶A为原料逐步缩合而成。乙酰辅酶A在乙酰辅酶A竣化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FAS)作用下生成饱和脂肪酸，再在饱和脂肪酸脱氢酶作用下生成不饱和脂肪酸，随后不饱和脂肪酸活化成脂酰辅酶A。最终脂酰辅酶A与a-磷酸甘油，在脂酰辅酶A转移酶和磷酸酶作用下合成三酰甘油［2］。在上述三酰甘油合成以及物质转运过程中涉及的酶或转录因子的表达增强或减弱都会引起三酰甘油储存过量。研究发现，以下与脂肪合成代谢相关的基因突变可引起三酰甘油的过度储存。1.1过氧化物酶体增殖物激活受体V

4、(PPARG)PPARG在脂肪细胞中高表达，多种参与脂肪酸转运和代谢的基因在转录水平受PPARG调控，如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(AFABP)、脂肪酸转运蛋白(FATP)、脂蛋白脂酶(LPL)等，可以增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，刺激细胞对脂肪酸的摄取和向脂酰辅酶A的转化。PPARG还能选择性诱导LPL基因在脂肪组织的表达,调节脂肪细胞的信号转导,减缓脂解速度，从而降低游离脂肪酸的量。总之，PPARG在脂肪细胞的高表达可使脂肪细胞中三酰甘油的合成增加，脂肪细胞的体积增大而引起肥胖［3］。PPARG基因位于染色体3p25,常见突变有2个，分别是第6个外显子C1431T和B外显子Prol

5、2Ala0印度多囊卵巢综合征的女性中，1431T等位基因携带者的瘦素水平和体质量指数(BMI)比CC基因型携带者高［4］。在芬兰人的研究中，TT基因型的肥胖女性的BMI和腰围比CC或CT基因型的女性高［3］。PPARG基因Prol2Ala多态性的研究中，对30个研究样本的19136个体进行Meta分析发现，携带Alal2基因型者具有较高的BMIo与携带Alal2杂合子、Prol2纯合子人群相比，携带Alal2纯合子的人群具有更高的BMI［5］。该研究在高加索人群、印第安人、中国儿童青少年人群中也得到证实［5-6］o同时该基因突变是高加索人群腹部皮下脂肪含量的独立危险因素［7］。但是，Deeb

6、等［1］在芬兰人中却发现，Alal2等位基因携带者的BMI显著低于非携带者。国内赵艳红等［6］在北方汉族人群肥胖、超重及正常组之间的研究结果表明，正常组Alal2携带率较高。该矛盾结果可能是Alal2和其他与肥胖有关联的位点存在连锁不平衡现象。1.2固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)SREBP是重要的核转录因子之一，能与脂质合酶基因的启动子/增强子的固醇调节元件结合，激活靶基因转录，特异性调控胆固醇和脂肪酸代谢。哺乳动物基因编码的SREBP有3种亚型：SREBP-la、SREBP-lc、SREBP-2。SREBP-la.-lc基因定位于染色体17pll.2,由SREBP-1基因的不同启动

7、子编码产生。SREBP-la主要调控胆固醇和脂肪酸合酶以及低密度脂蛋白受体的基因转录，能够促进胆固醇和脂肪酸的合成；SREBP-lc选择性调控脂肪酸、三酰甘油以及糖代谢中酶的基因表达水平，通过作用于启动子，选择性活化脂质合成相关酶基因。SREBP-2基因定位于22ql3,主要参与胆固醇合成酶的基因调控，促进胆固醇的合成［8］。Eberle等［9］在法国高加索人群的肥胖患者中发现了SREBP1基因的19个单核昔