美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南1993年

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1、羌国FDA药品质最控制微/上物实验室检杳指南1993年I•导言《药品质量控制实验室检查指南》主要涉及许多有关药品实验室分析的化学方面的问题，对微住物实验室的检杳仅提供了冇限的指导，而木指南则是微生物分析检查过程的指导。木指南建议，如同对任何实验室检查一样，在检查微生物实验室时，应有一名熟悉检验的分析学家(微生物学家)参与。II.非无菌药品的微生物检验山于种种原因，局部药站、滴鼻剂和吸入剂存在许多微牛物污染方而的问题.美国药典''微牛•物属性”章(1111)指出“应该从药品用法、药品性质及时患者的潜在危害等方面评价微生物在非无菌

2、药品屮的重要性”，除此之外，没侑提供具体的指导。美国药典还建议应对某些种类的非无菌药品做常规的总菌数检验及某些特定的污染指示微生物的检验：例如：植物、动物和某些矿物质中的沙门氏菌属；口服液体中的大肠杆菌；局部用药品小的金黄色倘萄球菌和绿脓杆菌污染；以及：自肠、尿道、阴道用药屮的酵母菌和霉菌：大量的专题文章还沦及厂微牛物的限度。作为非无菌药品受微牛•物污染的可接受程度和类型的一般性指导，美国食品和药品管理局药品分局的邓尼根博士曾强调其对健廉的危害问题。1970年他提出被革兰氏阴性细菌污染的局部制剂可能引起屮度至重度的健康危害：文

3、献和调查表明，许多感染都源于这种局部药品的革兰氏阴性细菌污染。几年前马萨诸塞州的一家医院就报道过一宗络合碘(Povidonelodine)被洋葱假恤抱菌(Pseudomonascepacia)污染的典型病例。因此，每家公司都希望为白己的非无菌药品制订出一•种关于微生物限度的标准，美国药典中“微生物限度”(USP61)提供了检验几种指示微生物的方法，但并末涉及所有-有害微生物。例如医药界普遍认为，洋葱假中他菌在局部笏品或滴鼻剂斗，大量存在是冇害的，但美国药典没冇捉供证明这种微生物存在的检验方法。间轻异内肾上腺素硫酸盐吸入剂溶液的

4、收回就是这方面的一个例子。美国药典第X刈版各论部分没冇要求对这种药品进行微住物检验。药品管理局将其列为一•级收回，因为此药受到了洋葱假单抱菌污染。健康危害评估表明，这种微牛物对肺部感染的风险很大，特别是对某些患有慢性气管肌塞、囊性纤维变性和免疫缺陷等病的患者具冇潜在的生命危险。此外，药典的微生物限度部分所描述的检验程度不能鉴别这些微生物。现行美国药典在“微牛:物限度”部分⑹)做了复检的规定，但是许多建议要求取消这种复检条款。类似于其他检验，初次检验结果应予以审查与研究。微牛物污染并不是均匀地分布在一批药品或样品小的。如果在一个

5、样品屮发现污染而在另一次取样样品中没启发现，则不应忽视初次发现的结果。复检的结果应予以审查与评估，并应特别注意进行复检的逻辑性和合理性。为了分离出特定的微生物污染物，FDA实验室和制药工业的许多实验室，使用某些口钝化剂如叶温或卵磷脂的营养培养基，这对于钝化药站中常有的防腐剂的作用是非常必要的，还能为受损的或牛长缓慢的微生物提供更好的基质；其他生长参数包括降低培养温度以及延长培养吋间(至少5天)，因为它们可以为这类微生物提供良好的生存条件。例如：在《细菌学分析手册》(BAM)笫VI版屮，FDA实验室采川化妆品的检验方法鉴别非无菌

6、药品屮的污染物。这项检验包括将样品置于改Letheen肉汤中培养。培养结束后，再用血琼脂平皿和麦球凯琼脂平皿进一步鉴定，然后再鉴別分离出的菌落。FDA微生物学家用这种方法使所冇潜在的病原体的复活达到最佳，并且测定复活的微生物数量及其类别。FDA分析学家使用这种方法的另一个重要方面就是要确定所有用过的培养暴促进微生物生长的性能。选择适当的中和剂很大程度上取决于防腐剂的性质和被评价药品所智的配方：如果在营养肉汤出现微生物生长，那么下一步的鉴别就对将样品转到更有选择性的琼脂培养基或适当的增菌琼脂上。微牛•物检验可包括对在需氧菌总数检

7、验小发现的菌落的鉴定。另外上述鉴定不应仅限于美国药典中的指示微生物。鉴别从微牛•物总数检验或(和)富集培养检验中分离的各种菌落的重要性，将取决于药詁的种类及共其途。很明显，如果检验一个口服固体制剂如片剂，当检验显示微生物污染量很人时，就可以考虑对分离出的菌落进行鉴别，然而对其他被微牛物污染后易引起危害的药品，如局部川药品、吸人剂、滴鼻剂，应鉴别从前落计数及富集检验中分离的菌落。II.设备、器材和培养基首先审查正在进行的分析，并检查培养小的培养1U1.和试管（操作过程小不要疏忽大意而污染检验小的培养皿和试管）。特别注意那些没有文

8、字记录的复检和经凋杳已经鉴别出有污染问题的“特殊项日”。这种评价町以通过审查正在进行的分析是否冇阳性结果來实现。如冇可能要审查前一天的培养皿和培养基，还要把观察结果与实验记录本中的记录进行比较。检査用于培养基灭菌的简压蒸汽灭菌器。高压蒸汽灭菌器可能缺少以无菌过滤的空气来代替蒸