浅谈依托咪酯的研究现状

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1、浅谈依托咪酯的研究现状王哓四川大学华西医院麻醉科（四川成都610041）依托咪酯是咪哇类衍生的静脉麻醉药，它具有起效快、作用时间短、恢复迅速而平稳、抑制心血管和呼吸作用轻微、代谢率高、蒂积不显著等特点，因而在麻醉诱导、门诊手术麻醉等领域内的应用口益广泛。现将依托咪酯的药效学、药代学及其主要临床应用方面的研究现状综述如下。1.依托咪酯的药效学1.1依托咪酯的中枢神经系统作用及其机制1.1.1全麻作用依托咪酯是一种短效的、非巴比妥类静脉麻醉药，此药具冇较好的镇静作用，无镇痛作用；依托咪酯起效甚快，病人可在一次臂-脑循环时问内迅速入睡，诱导期安静、舒适

2、、平稳、无兴奋挣扎,FL冇遗忘现象；依托咪酯在临床剂量范围内（0.1-0/lmg/kg）,7-14分钟自然苏醒，麻醉维持期间血浆药物浓度大约为300-500ng/mh镇静浓度为150-300ng/ml,清醒时为150-250ng/mll,]o此药发挥麻醉作用的确切机制和作用位点还不十分明确，对能有：（1）对GABAa受体的作用冃前关于依托咪酯全麻机制的研究认为其主要作用在GABAa受体上⑵。80年代Willow⑶的研究表明依托咪酯主要通过竞争性地增加高亲和力结介位点的数kl而增强与GABA的结介力。其后有实验证明依托咪酯主要作用于GABA受体复合

3、物，产生内向性CL"电流《5】。近年来随着分子生物技术的发展，为确定依托咪酯的关键调控区域或位点提供了可能性。研究表明⑹Q依托咪酯的作用位点在GABAaTM2和TM3之间P亚基的特定天冬酰胺和丝氨酸残基。（2）对神经递质再摄取的影响。Keita⑻等研究了依托咪酯对人鼠纹状体多巴胺摄取的影响，结來发现依托咪酯能够以非竞争性的机制可逆地抑制多巴胺的摄取，提示抑制多巴胺摄取可能时依托咪酯的作用机制。（3）对cAMP信号转导系统的作用。丁海雷⑼等研究了依托咪酯对大鼠脑cAMP信号转导系统的影响，发现随着依托咪酯剂量的增加，大鼠翻止反射消失，海马和皮层内c

4、AMP含量逐渐升高，同时发现不同剂量的依托咪酯对各脑区PDE（磷酸二酯酶）活性的抑制作用大小不同，PDE在控制细胞内cAMP水平方而可能起决定性作用，腹腔注射12mg.kg_1的依托咪酯可明显降低人脑皮层、海马PDE活性，而注射6nig.kgJ的依托咪酯仅降低海马PDE活性。提示不同剂量的依托咪酯对各脑区的作用大小不同，从而引起不同程度的麻醉效应。cAMP可通过PKA磷酸化突触部位的神经递质受体•电压门控性离子通道，使突触后膜超极化，产牛突触后抑制现彖，这nJ能是依托咪酯通过cAMP引起全麻作用的一个基本机制。1.1.2对脑的保护作用依托咪酯对脑

5、血流动力学的影响与异丙酚相似，使CMRO2降低，收缩脑血管，CBF及ICP下降；依托咪酯对脑电振幅的抑制轻，并且使颅内压降低时平均动脉压并不下降，此点优于异丙酚⑴。文献报道用0.2mg/kg依托咪酯,CBF及CMRO2分别下降34%和45%口叭临床研究和动物实验都发现依托咪酯对脑缺氧后的脑组织有保护作用[11J2,13],使CEF及CMR02均降彳氐，高能磷酸盐消耗减少，而且认为依托咪酯的脑保护作用取决于缺氧的程度，脑缺氧程度重，则脑保护作用更突出。Koorn[⑷等研究发现，依托咪酯使脑缺氧后的多巴胺及代谢产物释放减少。因此依托咪酯使CMRO2降

6、低，抑制缺氧后的代谢亢进，减少高能磷酸盐的消耗，防止冇害物质的释放，从而达到脑保护作用，适于颅脑手术的麻醉。1.2依托咪酯对心血管系统的影响及其作用机制易保持心血管系统稳定是依托咪酯的突出优点之一。静脉注射依托咪酯0.3mg/kg,可使动脉压轻度下降，末梢阻力稍减少，心排血量利心脏指数稍增加，心率略减慢，dp/dtmax轻微升高，其最大效应发生在注药3分钟时。此药对心率无明显影响，对冠状血管冇轻度扩张作用，使其阻力减小、血流增加、心肌耗氧量减低、心肌收缩力一般无明显改变，这有利于心肌氧供或血供受损的病人。对于不能借冠状血管自动调节功能以增加心肌血

7、供者很重要。临床实践证明，瓣膜病、冠心病等心脏病病人静脉注射0.3mg/kg以后，循环系统稳定，中心静脉压、平均动脉压、平均肺动脉压均无明显改变⑴。另冇研究发现，当以0.3mg/kg的依托咪酯行全麻诱导，又以0.12mg/kg维持静脉麻醉时，每搏容量及血压不变，心指数稍有增加，心脏血液灌流屋增加19%,冠脉阻力降低19%,心肌氧耗无明显改变。给重症心脏病人静注依托咪0.3mg/kg也未发现心率、外周血管及肺血管阻力变化［⑸。Stowe等I⑹研究了依托咪酯对离体心脏功能及代谢的影响，发现依托咪酯可降低心肌收缩力和氧耗。但有研究发现门厂，在等效麻醉浓

8、度的心肌抑制作用硫喷妥钠〉异丙酚＞咪哇安定〉依托咪酯。Cook等口旳研究证实依托咪酯（＞3mg/ml）只冇在远远超过临床使用浓度时才冇明