FDA_纯水检查指南

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1、FDA检查官培训教材高纯度水系统检査指南1999年10月14日译美国FDA纯水系统检査指南按语：本指南仅为FDA官员的参考材料，不对FDA或其他任何人具约束力、或赋予特权、优势。本指南主要从微生物方面讨论如何考察和评价制剂药品和原料药生产屮的纯水系统。还讨论了如何检查各类水系统的设计及常见问题。与其他指南一样，木指南虽不包罗万象，但介绍了检查纯水系统的背景知识并有指导作用。此外，本指南也为“制药工业质量管理部微生物检验室指南”提岀了附加要求。1.系统设计首先需认定产品类型。非肠胃道制剂要考虑热原问题，应使用注射用水。不仅配制产品使用注射用水，所有包装材料和生产

2、设备均应使用注射用水。USP规定：只有蒸馆法和反渗析过滤法才能用于制备注射用水。不过，在原料药和生物技术工业及一些国外工厂屮，也使用超滤水來最大程度地减少非肠胃道用原料药的内毒素。一些眼用制剂，如眼用冲洗药水、吸入剂(吸入无菌水)等均有热原规定，应使用注射用水。若外用制剂、化妆品和口服制剂有热原规定，也应使用注射用水。系统设计应考虑的另一个因素就是系统的温度。建议设计能够自行消毒的热水系统(65°c—80°C)。一些工厂可能采用其他更经济实惠的系统，但维修、检验和潜在问题会比所节约能源的费用高得多。显然，稳定流动的水最不可能产生大量污染。单向水系统基木上都有“

3、死角”。最后，也是最重要的一点就是：系统的风险评估或预定质量标准。产品种类不同,水质系统的要求也不同。非肠胃道产品需要不含内毒素的高纯度水；外用和口服药对水的纯度要求略低，也没有内毒素含量规定。对于外用和口服药，也有各种因素决定水质的具体要求。如，抗酸剂屮防腐剂的效力仅为边缘水平，因此，微生物限量的规定更为苛刻。质量管理部门应对每一产品生产过程的水系统进行评价，根据对微生物最敏感的产品制定出微生物警戒限量。根据严格的微生物菌警戒限量标准,在生产敏感产品吋，工厂可采取减少微生物数量的控制步骤。1.系统验证纯水系统验证的基木参照标准是非肠胃道药品协会技术报告第4号

4、《注射用水系统验证的设计思想》。报告的引言部份论述了指导思想并指出：“验证常使用适当的挑战性方法。当然不能将微生物菌引入现场在线系统；因此，应定期检测微生物菌含量，在关键控制点安装监测设备，保证全套系统运行正常，稳定、连续符合预期要求。”审阅验证报告、或验证纯水系统时，应考虑几个方面的因素。文件应包括制水系统的描述和系统图，图中必须注明从入水口至各使用点全过程的所有设备，标示取样点和该点质量标准。没有水系统图是FDA检查中的否决性条款。原因是：没有水系统图，就无法对水系统进行验证；质量管理经理或微生物菌分析人员就无法知道取样地点。FDA已在没有最新水系统图的工

5、厂中查出了许多严重问题。工厂应每年将水系统图与实际运行情况进行对照检查，确保其准确性，并找出未经上报的变动,落实已经上报的变动。所有设备、管道正确安装并进行安装确认和运行确认之后，即可开始第一阶段的水系统验证工作。这一阶段验证的目的是：制定运行参数、清洗/消毒规程、清洗/消毒频率。在各步纯化过程Z后，应每口在各使用点取样，取样数量为2个/使用点,第一阶段时间周期为4周。使用点取样规程中应说明采集水样的方法，即，若使用点连接了胶皮管，则应规定在胶皮管末端采集水样。若SOP中规定了在使用点用水之前冲洗管道，则应在冲洗之后采集水样。2至4周期末时，工厂应制定出水系统

6、的操作运行SOPo水系统验证的第二阶段：必须证明按SOP操作时，水系统能够稳定制备出规定质量的生产用水。取样和周期同第一阶段。木阶段期末时，验证数据应能够证明：该水系统能够稳定制备出符合规定质量的水质。水系统验证的第三阶段：必须证明按SOP长期操作运行之后，水系统仍能够稳定制备出符合规定质量的水质。入水质量的任何变动都会影响系统的运行，最终也会影响水质。因此，这一阶段的验证应说明入水质量变动对系统以及水质的影响。该阶段取样方法执行常规SOP和检验频率。但对于注射用水系统，至少应有一个使用点每天取样一次，其余使用点可每周一次。只有在积累全年数据之后，方可认为水系

7、统的验证已经完成。虽然上述验证计划不是水系统验证的唯一方法，但却包括了水系统验证的基本要素。首先，必须有数据支持SOP；其次，必须有数据证明SOP的有效性、系统能够稳定制备符合规定标准的水质；最后，必须有数据证明季节改变造成的入水水质变化不会对制水系统和水质产生负面影响。验证的最后一个阶段：编制验证报告，包括数据的编辑和结论。验证报告必须由水系统操作和质量保证有关责任人签名。常出现的典型问题有：排水Z后，非无菌空气滞留在管道中，操作规程无法预防系统的污染。在如图1所示的水系统中，冲洗衬垫或胶皮管、排水之后，常有一个问题。排水之后，关闭阀门（系统次级阀门）；若第

8、二天或重新运行时，开启循环系统主阀门，