癌变机理的研究进展

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1、癌变机理的研究进展过去10年间，全球癌症的发病及死亡增长了约22%,世界卫生纽织预测，2020年全球癌症新发病例将达到2000万，1200万人死于癌症山2】。癌症的发病率和死亡率多年来踞高不下，一个重要原因是当前癌变机制不其明了，癌症治疗存在相当人的盲目性。我们通过分析当前研究人员对癌变的不同认识，努力在他们的认识基础上分析癌变的具体机制。一.肿瘤和癌变的特征在分析癌变机制Z前，冇必要酋先分析肿瘤和癌变(carcinogenesis)的特征。一个世纪前病理学家Hansemann⑶用去分化一词来概括肿瘤的本质特征：“某种因素将细胞推向某些完全新的方向一一该方向在所

2、有的肿瘤其至在同一种肿瘤中都不一样，……细胞通过一些未明确的因素不断破坏有丝分裂，同时产生未分化的细胞，这种不分化或逆分化意味着肿瘤细胞是一种新的生物而不是一种单纯的胚胎细胞，它与个体发生的任何时期的正常细胞都不一样，但是……这个新生物并没冇完全丢失其起源细胞的特征……它已经变化的行为只是夸大或减弱了其起源细胞的某些方面的特征。”下面我们列出肿瘤和癌变的具体特征。肿瘤的特征：1)不受控制的(占主性)异常增生,恶性肿瘤还具有侵袭和转移的能力3其2)大部分肿瘤可以自发演^(progression),表现为不可逆性⑸，但是在适当的条件下肿瘤的表型町以被逆转冋；3)肿瘤

3、组织细胞表型存在很大的界•质tt(heterogeneity),在形态、代谢、分化程度、增殖能力、抗原性、侵袭和转移能力等方面几乎不存在两个完全一样的肿瘤细胞131;4)肿瘤细胞与正常细胞融合产生的细胞失去癌的表型特征，提示肿瘤表型为隐性(recessive)遗传方式⑼;5)肿瘤细胞体外培养可以无限传代(永生化Jmmortality)⑶;6)肿瘤细胞可以在不同种属的动物体内移植(transplantation)⑶；7)儿乎所有癌细胞基因组不稳定(geneticinstability)1101；8)实体瘤的核型几乎都是非整倍体伽euploidy)核型，慢性粒细胞白

4、血病急变期伴随核型非整倍体化lX5J01；9)所冇的肿瘤细胞都表现为分化异常甚至间变(anaplasia)13,710癌变的特征：1)除了少数由急性转化病毒引起的细胞转化过程外，癌变是一个漫长的过程，儿个月甚至儿十年，一般可以分为儿个阶段：过度增生(hyperplasia)、不典型增生(atypicalhyperplasia)＞良性肿瘤和恶性肿瘤卩①；2)大部分肿瘤单克隆起源(moloclonality)3)肿瘤发病率与年龄成指数关系4)癌变是一个小概率事件,3A121o虽然肿瘤和癌变的特征存在于多个方血，但是肿瘤的本质是细胞异常增殖，这一点主要体现在肿瘤概念的

5、演变过程。20世纪40年代，Ewing捉出肿瘤是一•种自主性过度牛•长的新生组织,,31o1967年Willis将肿瘤定义为一种肿块，其生长和周围止常组织不一致，而月•在缺乏诱发刺激时仍能存留和生长W我国医学木科生病理学教材I⑸将肿瘤定义为：机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞异常增住形成的新牛物。至今，虽然研究人员对肿痫的定义多少有些差别，但是都强调肿瘤是一种细胞界常自主性增牛:的疾病。一.目前对癌变机理的研究进展和存在问题至今虽然人类在肿瘤研究领域取得很大的进展，但是关于癌变的具体机理还存在争议和分歧［6,16,17

6、o主要存在体细胞突变(somatic

7、mutation)假说和表型遗传修饰(epigenesis)改变假说,6J6J71,其屮体细胞突变假说主要包括基因突变(genemutation)假说皿⑼和非整倍体(aneuploidy)假说(2(U11O假说的重要特征是可以解释已经观察到的现象和预测未知的实验结果。下面我们通过分析上述假说对肿瘤特征的解释和预测，分析这些假说的科学性和局限性，在此皋础上我们捉出新的癌变机理模式。(一)体细胞突变假说大约一个世纪前，Hansemann和Boveri提出肿瘤是体细胞遗传物质发生“突变”的结果，其中Boveri比较完整地提出癌变的非整倍体假说必绚。后来山于Morgan

8、在基因研究方而的贡献和Muller发现X射线对以导致基因突变，促使研究人员将注意力集中在基因方面，因此在随后几十年内非整倍体假说没冇得到继续发展⑶。上世纪70-80年代，研究人员在逆转录病毒和癌变关系的研究过程屮发现了原癌基因(protooncogene)

9、23,OWeinberg等删的癌基因转化实验和Ames提出“致癌剂就是致突变剂”促进“癌基因”(oncogeng)假说㈤的成熟。随着Knudson捉出癌变的“二次打击学说”“幼和DNA病毒致癌机理的研究以及细胞融合实验的事实，研究人员很快克隆出Rb抑癌基因删。病基因和抑癌基因(anti-oncogene)的发

10、现以及对这些棊因功能的研