癌变机理分析(肿瘤学)

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1、癌变机理的研究进展过去10年间，全球癌症的发病及死亡增长了约22%，世界卫生组织预测，2020年全球癌症新发病例将达到2000万，1200万人死于癌症[1,2]。癌症的发病率和死亡率多年来踞高不下，一个重要原因是当前癌变机制不甚明了，癌症治疗存在相当大的盲目性。我们通过分析当前研究人员对癌变的不同认识，努力在他们的认识基础上分析癌变的具体机制。一．肿瘤和癌变的特征在分析癌变机制之前，有必要首先分析肿瘤和癌变(carcinogenesis)的特征。一个世纪前病理学家Hansemann[3]用去分化一词来概括肿瘤的本质特征：“某种因素将细胞推向某些完全新的方向——

2、该方向在所有的肿瘤甚至在同一种肿瘤中都不一样，……细胞通过一些未明确的因素不断破坏有丝分裂，同时产生未分化的细胞，这种不分化或逆分化意味着肿瘤细胞是一种新的生物而不是一种单纯的胚胎细胞，它与个体发生的任何时期的正常细胞都不一样，但是……这个新生物并没有完全丢失其起源细胞的特征……它已经变化的行为只是夸大或减弱了其起源细胞的某些方面的特征。”下面我们列出肿瘤和癌变的具体特征。肿瘤的特征：1）不受控制的（自主性）异常增生,恶性肿瘤还具有侵袭和转移的能力[3.4]；2）大部分肿瘤可以自发演进(progression)，表现为不可逆性[5]，但是在适当的条件下肿瘤的表

3、型可以被逆转[6-8]；3）肿瘤组织细胞表型存在很大的异质性(heterogeneity)，在形态、代谢、分化程度、增殖能力、抗原性、侵袭和转移能力等方面几乎不存在两个完全一样的肿瘤细胞[3]；4）肿瘤细胞与正常细胞融合产生的细胞失去癌的表型特征，提示肿瘤表型为隐性(recessive)遗传方式[9]；5）肿瘤细胞体外培养可以无限传代（永生化,immortality）[3]；6）肿瘤细胞可以在不同种属的动物体内移植(transplantation)[3]；7）几乎所有癌细胞基因组不稳定(geneticinstability)[10]；8）实体瘤的核型几乎都是非

4、整倍体(aneuploidy)核型，慢性粒细胞白血病急变期伴随核型非整倍体化[3,5,10]；9）所有的肿瘤细胞都表现为分化异常甚至间变(anaplasia)[3,7]。癌变的特征：1）除了少数由急性转化病毒引起的细胞转化过程外，癌变是一个漫长的过程，几个月甚至几十年，一般可以分为几个阶段：过度增生(hyperplasia)、不典型增生(atypicalhyperplasia)、良性肿瘤和恶性肿瘤[3-5]；2）大部分肿瘤单克隆起源（moloclonality）[11]；3）肿瘤发病率与年龄成指数关系[12]；4）癌变是一个小概率事件[3,4,12]。虽然肿瘤

5、和癌变的特征存在于多个方面，但是肿瘤的本质是细胞异常增殖，这一点主要体现在肿瘤概念的演变过程。20世纪40年代，Ewing提出肿瘤是一种自主性过度生长的新生组织[13]。1967年Willis将肿瘤定义为一种肿块，其生长和周围正常组织不一致，而且在缺乏诱发刺激时仍能存留和生长[14]。我国医学本科生病理学教材[15]将肿瘤定义为：机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞异常增生形成的新生物。至今，虽然研究人员对肿瘤的定义多少有些差别，但是都强调肿瘤是一种细胞异常自主性增生的疾病。二．目前对癌变机理的研究进展和存在问题至今虽然人类在肿瘤研究领域取得很大的进展，但

6、是关于癌变的具体机理还存在争议和分歧[6,16,17]。主要存在体细胞突变（somaticmutation）假说和表型遗传修饰（epigenesis）改变假说[6,16,17]，其中体细胞突变假说主要包括基因突变(genemutation)假说[18,19]和非整倍体(aneuploidy)假说[20,21]。假说的重要特征是可以解释已经观察到的现象和预测未知的实验结果。下面我们通过分析上述假说对肿瘤特征的解释和预测，分析这些假说的科学性和局限性，在此基础上我们提出新的癌变机理模式。（一）体细胞突变假说大约一个世纪前，Hansemann和Boveri提出肿瘤是

7、体细胞遗传物质发生“突变”的结果，其中Boveri比较完整地提出癌变的非整倍体假说[3,20]。后来由于Morgan在基因研究方面的贡献和Muller发现X射线可以导致基因突变，促使研究人员将注意力集中在基因方面，因此在随后几十年内非整倍体假说没有得到继续发展[3]。上世纪70－80年代，研究人员在逆转录病毒和癌变关系的研究过程中发现了原癌基因（protooncogene）[23]。Weinberg等[24]的癌基因转化实验和Ames提出“致癌剂就是致突变剂”促进“癌基因”(oncogeng)假说[25]的成熟。随着Knudson提出癌变的“二次打击学说”[2

8、6,27]和DNA病毒致癌机理的研究以