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1、“国家大学生创新性实验计划”立项项目中期检查表项口名称多酚衍生物的合成及抗肿瘤多药耐约构效关系研究项目编号项口七廿戈学院医药学院年级09级药学负责人专业药学学号180112009058一、项目研究进展情况（包含小组成员的分T合作，项日研究内容、方法、进度及已取得的阶段性成果或收获等）本项目研究内容是从考察全卬基化EGCG衍生物的3位侧链长度、手性以及苯并毗喃环结构类型入手深入研究全甲基化EGCG衍生物的构效关系。对全甲基化EGCG衍生物进一步优化，并制备一系列新的安全高活性的、特异性抑制P-gp的多药耐药逆转剂。各小组成员具体分工及研究内容如下：左晓冰：研究内容为全甲基化EGCG衍生
2、物的3位侧链变化少逆转肿瘤多药耐药关系。研究方法：化合物11-12可以采用半合成方法获得（下图）。五甲氧基EGC、3-（3,4--T氧基肉桂酰胺基）-4-氟苯甲酸19和3-（3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺基）-4-氟苯甲酸20根据实验室已有方法和文献方法获得，然后缩合分别得到化合物11和12。4展化too201RkOCHLtT:RkHITZ:KMJOHU张晓敏：研究内容为全甲基化EGCG衍生物骨架变化与逆转肿瘤多药耐药关系。研究方法：二氢杨梅素与硫酸二甲酯反应得到五甲基化的二氢杨梅素，然后分别与3,4-二甲氧基苯甲酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸或3,4,5-三甲氧基肉桂酸缩合分别得到化
3、合物13、14和15o合成的化合物经活性和毒性评价后进行构效关系分析（化合物生物活性及毒性测试部分由香港理工大学Larry教授实验室完成）。市售:絨杨梅素试剂和反应条件:(a):DMAP/EDCI/CH2CI2,3,4•二屮氧基苯屮酸或3,4,5-三甲氧基苯甲酸；(b):DMAP/EDCI/DCM,rt.郑红艳：研究内容为全甲基化EGCG衍生物手性变化与逆转肿瘤多药耐药关系。研究方法：采用Mitsunobu缩合方法，五个甲氧基取代的EGC分别与4-甲氧基苯甲酸、3,4二甲氧基苯甲酸和3,4,5-三甲氧基苯甲酸反应，分别合成得到3位构象翻转的化合物16。合成的化合物经活性和毒性评价后进
4、行构效关系分析，从而论证活性较好的优势构象。OMo17.kit-kiz-oohi5.皆n,1Bi:RIt-RI5-HI.p-OCHb二、项目研究存在的主要问题及应对措施（如项目的研究内容及项目团队成员有变动，也请在此栏说明）构型反转遇到的问题及应対措施：①投料顺序为将酸、醇、三苯基麟提前干燥后溶解于绝对无水的四蛍咲喃屮，冷却至零度，然后将DIAD缓慢滴加，最后在室温卞搅拌，此步骤温度控制很重要，先降温后缓慢升温；②后处理较麻烦，三苯氧麟不易去除。应对措施为：在柱层析之丽用无水乙醇进行重结品可以去除人部分的三苯氧麟；骨架变化遇到的问题及应対措施：提取全甲基化二氢杨梅素的过程中，藤茶提取
5、物中杂质较多，所以采用乙酰化-脱乙酰化-甲基化的方法进行提取甲基化二氢杨梅素，但此种方法产率极低。应对措施为：直接甲基化，虽然副产物较多，但对比前一种方法产率从5.6%提高到22.4%三、项目研究下阶段主要任务及时间进程安排由于全甲基化EGCG衍生物手性变化的化合物难以合成，前期研究进展中只合成了一个手性目标化合物，故其余两个化合物由全体组员共同完成。合成方法如下：采用Mitsunobu缩合方法，五个甲氧基取代的EGC分别与4-甲氧基苯甲酸、3,4二甲氧基苯甲酸和3,4,5-三甲氧基苯甲酸反应，分别合成得到3位构象翻转的化合物17、18o合成的化合物经活性和毒性评价后进行构效关系分析
6、，从而论证活性较好的优势构象。UMoUMoOMo五甲輕基匕GO17:0二KJ广OO為.18:KI产也二HI.Wz-OOHI5时间进度安排：预期于2012年7月之前完成此两个化合物的合成。7月至项目结题前完成整理研究资料、撰写结题报告等事项。四、项目经费使用情况（说明购置实验材料、试剂、药品、加工测试、资料、复印、调研、交通等已开支经费数额）至此已购置了12105.16元试剂及仪器，其中购置实验材料玻璃仪器4132元，试剂费5397.16元，溶剂费2016元，复印费500元。已报试剂及溶剂款项5000元整，复印费500元整。导师鉴定意见（从研究内容和进展、阶段性成果、存在问题和建议等加
7、以评价）指导教师：（职称）日期：学院意见（请给岀通过或不通过的审批意见）：负责人：U期：（职务）院系章：学校审核意见：负责人：日期：（职务）盖章：
