国家自然科学基金申请书：高原低氧适应是指机体对高原低氧环境产生良好的整体功能的全面适应

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1、（一）立项依据与研究内容：1、项目的立项依据（附主要的参考文献目录二1）研究意义我国是一个高原较多的国家，海拔3000m以上的高原、高山地区占国土总而积的1/6,主耍分布在西藏、青海和新貓一带。随着国家西部大开发策略的逐步实施，这些高原地区无疑将成为今后开发的热点。因此，如何使平原人进入高原地区后迅速习服高原低氧环境，提高具牛活质量和劳动能力，减少高原病的发牛率，就成为目前亟待解决的重要课题。高原低氧适应机制的研究对于认识高原低氧适应的规律有重要的理论意义，对于降低因习服不良而导致高原病的发生机率具冇积极意义。同时，高原低氧适应机制的研究冇助于扩展人类活动空间，对

2、于人类更好地征服和利用高原有重耍的实践意义，对丁•我国高原地区的经济和军事建设有巨大的推动作用。2）国内外研究现状高原低氧适应是指机体对高原低氧环境产生良好的整体功能的全而适应，而且作为生物学特性固定下来，通过遗传机制传给子孙后代。环境因索和遗传因索对人体的高原低氧适应能力均具有重要的影响。以往的研究多侧重于考察环境因素的作用，对遗传因素的影响研究很少。近年來这一问题引起了国内外学者的高度重视，国外个别实验室已开始着手进行这方而的工作，他们研究的对彖主耍是北美及南美的高原人群。世居高原藏族人群与其它高原世居人群相比,具有居住高原年代最长和较为封闭的特点，其对高原的

3、适丿应能力亦明显高于南、北美高原世居人群，是研究人类高原低氧适应机制的极好的遗传学对象。目前有关世居高原藏族人群Z高原低氧适应遗传机制的研究寥寥无几，国内研究几近空白，故亟待加强这方面的研究工作，以利于全面认识人类高原低氧适应的机理，为寻求促进移居者习服的措施提供新的线索。批居高原藏族与移居高原汉族相比，具有更完善的氧运输和氧利用的能力IL2,o-H低氧通气反应能力较强、肺容量大、肌红蛋口浓度高、组织摄氧能力及最大运动能力强、胎儿在宫内发育迟缓少、婴儿出生体重较重、新生儿氧合效率高、肺动脉压和血红蛋白水平非常接近平原人群。藏族和汉族通婚的后代静息通气与藏族相似，而

4、低氧通气反应则下降，提示遗传因索在藏族高原低氧适应机制屮可能起重要作川。尽管己经认识到遗传因素涉及氧运输及利用过程的许多环节，但目前尚未能证实并定位待定位基因或基因复合物。线粒体是机体氧利用的一个关键环节。机体通过呼吸系统和循环系统摄入氧并转运至细胞，最终在线粒体内通过氧化磷酸化作用生成ATP,以供给机体生命活动所需耍的能量。机体耗能的90%以上來自于线粒体氧化磷酸化作用，因而线粒体被誉为细胞的“动力工厂”⑶。近年来，大量的研究表明，线粒体还具有多种重要的生理功能包括产牛超氧阴离子等活性氧、调节氧化还原电势和细胞氧化还原信号转导、调控细胞凋亡和基因表达等，并在化物

5、的生长、发育、衰老、疾病、死亡及生物进化等研究中都冇重要意义，从而构成当前生命科学中的一个新生长点。线粒体是一个由核DNA（nuclearDNA,nDNA）和线粒体DNA（mitochondrialDNA,m（DNA）共同编码的细胞器⑻。人类mtDNA编码了13个氧化磷酸化相关的多肽（复合体I的7个NADH脱氢酶复合体亚基ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6,复合体III的细胞色索b亚基cytb,复合体IV的3个细胞色素C氧化酶亚基COI>COII、COIII,复合体V的2个ATP合成酶亚基ATPase6和ATPase8）,两组rRNA（编码1

6、2SrRNA和16SrRNA）和22个tRNA（编码20种tRNA）。线粒体拥有相对独立的DNA复制、转录和翻译系统，是半口主性细胞器。由于线粒体是动物中唯一含有DNA和蛋白质合成系统的细胞器，是氧传送链的生理终点站，是细胞氧耗的主要位点，是一个细胞氧易感性和适应的自然选择者，因此关于线粒体适应(mitochondrialadaptation)的研究正在展开。我们的研究发现，线粒体结构和功能的改变是动物习服低氧环境的一个重要机制,9-，2,o急性缺氧可以抑制mtDNA转录和翻译，损害线粒体的结构和功能，而慢性缺氧吋线粒体损伤得到一定程度的恢复，细胞内线粒体数量增加

7、,使氏期暴露于低氧环境中的动物逐渐取得低氧习服。青藏高原世屈藏族在高原低氧环境下已经生活了50万年之久［四，且由丁•历史上青藏高原地理环境的封闭性和藏族婚俗的对外隔离性，其遗传学特性可以很好地保存下來。我们推测，世居高原藏族线粒体对于低氧环境的适应性改变町能通过自然选择的作用固定卜•来，并由此获得了较具他高原世居人群和移也人群更好的对高原低氧环境的适应能力。不过，对于线粒体的研究多在实验动物上进行，而关于高原世屈者线粒体结构和功能的研究更显匮乏。虽然藏族mtDNA没冇表现出与英他种族相异的特性冋，但我们知21,mtDNA仅仅编码了线粒体氧化磷酸化酶复合物的20%,

8、其余80%